H& O care sunt caracteristicile mielofibrozei?
CH caracteristicile cardinale ale mielofibrozei cancerului de sânge sunt splenomegalia, fibroza în măduvă și proliferarea mieloidă sau depleția mieloidă (tabel). Mielofibroza reduce durata vieții, precum și calitatea vieții. Este, în general, o boală a pacienților vârstnici. Mielofibroza se poate manifesta ca o tulburare primară și se poate dezvolta și după o tulburare mieloproliferativă cronică antecedentă, cum ar fi trombocitemia esențială sau policitemia vera.
o multitudine de simptome sunt asociate cu mielofibroza. Pacienții pot dezvolta toate simptomele așteptate cu insuficiență a măduvei osoase, cum ar fi oboseală, sângerare și risc de infecție. Există și alte simptome care sunt mai specifice bolii. Simptomele legate de splina mărită includ dureri abdominale, sațietate precoce și tulburări intestinale. Simptomele legate de modificările citokinelor sau vâscozitatea includ oboseala, durerea osoasă și pruritul, care este foarte frecvent.
ca principiu general, simptomele devin mai răspândite și mai severe pe măsură ce boala progresează. Cu toate acestea, pacienții pot dezvolta oricare dintre aceste simptome în orice stadiu al bolii lor. Nu toate simptomele sunt prognostice. Există pacienți care au clinic boala foarte stadiu incipient, dar au o povară simptom boala foarte severa. De exemplu, un pacient cu boală cu risc scăzut poate prezenta prurit teribil timp de câteva ore pe zi sau poate fi foarte obosit și incapabil să lucreze.
H & O cât timp trăiesc pacienții după un diagnostic de mielofibroză?
CH speranța medie de viață este cuprinsă între 5 și 6 ani. Probabil că s-a îmbunătățit recent prin înțelegerea patogenezei moleculare a mielofibrozei, dezvoltarea terapiilor vizate care permit inhibarea Janus kinazei (JAK) și utilizarea mai adecvată a transplantului de măduvă osoasă.
H &O Ce se știe despre mutațiile genetice la acești pacienți?
ch dovezi crescânde arată că, la nivel biologic, boala se caracterizează prin anomalii ale semnalizării JAK/traductorului de semnal și activatorului de transcripție (STAT). La mulți pacienți, mielofibroza este determinată de mutații ale JAK2 sau exonul 9 al genei calreticulinei (CALR).
constatarea seminală privind mutațiile genetice în mielofibroză a avut loc în urmă cu aproximativ 10 ani, la laboratorul lui William Vainchenker, MD, PhD. Mutația JAK2 V617F, care duce la activarea constitutivă a JAK2, s-a dovedit a fi centrală în cascada de semnalizare. De atunci, au fost identificate alte mutații. O serie de mutații au fost observate în domeniul transmembranar al genei virusului leucemiei mieloproliferative (MPL), care este receptorul trombopoietinei. O descoperire mai recentă a identificat mutații care afectează gena CALR. Aceste mutații în JAK2, MPL și CALR sunt cunoscute sub numele de mutații ale șoferului fenotipic.
aproximativ 10% până la 20% dintre pacienți rămân negativi pentru aceste 3 mutații. Împrumutând un termen de la cancerul de sân, numim acești pacienți ” triplu-negativi.”Din ce în ce mai mult, începem să înțelegem mai multe despre mutațiile din alte părți ale genomului, care ar putea fi importante din punct de vedere prognostic. De asemenea, începem să apreciem cum să aplicăm aceste constatări clinic.
în prezent, starea mutațiilor genetice nu are impact asupra monitorizării sau gestionării bolilor. Se pare că testarea pentru alte mutații genetice (de exemplu, piepteni sexuali suplimentari precum 1, regulator transcripțional ) poate fi utilizată pentru a îmbunătăți ușor stratificarea prognostică.
H & O care sunt componentele monitorizării bolii?
CH componentele cheie ale monitorizării bolii sunt individualizate fiecărui pacient, în funcție de caracteristicile și severitatea bolii. La un capăt al spectrului, aș putea vedea un pacient o dată sau de două ori pe an, când fac o hemogramă, fac un examen fizic și văd filmul de sânge. La celălalt capăt al spectrului, aș putea vedea un pacient în fiecare săptămână pentru a-și ajusta terapia, a administra o transfuzie și a rafina managementul după cum este necesar.
în prezent, mielofibroza diferă de leucemia mieloidă cronică prin faptul că pacienții nu sunt monitorizați prin evaluarea serială a mutațiilor genetice sau a sarcinilor mutaționale. În viitor, însă, această strategie poate fi utilizată.
H &O Ce instrumente de prognostic sunt utilizate pentru stratificarea riscului la pacienții cu mielofibroză?
CH mai multe sisteme de scor prognostic sunt disponibile. Cel mai frecvent este probabil sistemul internațional de scor Prognostic, care a fost introdus în 2009. Nucleul sistemelor de notare constă din 5 caracteristici clinice principale: vârsta pacientului (65 de ani sau mai tineri față de peste 65 de ani); prezența sau absența anemiei; leucocitoza, în special numărul de alb mai mare de 25 de 109/l; și prezența exploziilor circulante care depășesc 1%. De asemenea, evaluăm prezența simptomelor specifice, în special febră, dureri osoase și transpirații nocturne. Alte considerații includ transfuzii de celule roșii, trombocitopenie și anomalii citogenetice specifice. Acest sistem de notare a fost modificat în timp. Sistemul dinamic de scor Prognostic internațional plus încorporează informații prognostice extrase din cariotip, numărul de trombocite și starea transfuziei. Mai recent, pe măsură ce înțelegerea noastră evoluează, am început să luăm în considerare diferite mutații și gene, cum ar fi ASXL1.
acești factori sunt utilizați pentru a împărți pacienții în 4 grupuri de risc: scăzut, intermediar 1, intermediar 2 și ridicat. Pacienții tind să fie răspândiți uniform între aceste grupuri de prognostic.
este dificil să se aplice cu precizie criteriile de prognostic la pacienții cu mielofibroză care rezultă din trombocitemia esențială sau policitemia vera și este necesară prudență atunci când se face acest lucru. Aceste criterii nu au fost validate la această populație de pacienți.
H &O care sunt obiectivele tratamentului pentru pacienții cu mielofibroză?
CH obiectivele tratamentului sunt individualizate pentru pacient. Din păcate, în majoritatea cazurilor, vindecarea nu este scopul. În prezent, singura terapie curativă este transplantul de măduvă osoasă, care se aplică unui număr mic de pacienți. La majoritatea pacienților cu mielofibroză, transplantul de măduvă osoasă este contraindicat din cauza bolii sau a comorbidităților. Sistemele de scor Prognostic sunt utilizate pentru a judeca dacă transplantul este o opțiune.
indiferent dacă scopul este vindecarea, încercăm să identificăm fațetele individuale ale bolii care sunt cele mai importante pentru pacient. Deoarece boala este variabilă în fenotipul său, aceste probleme pot fi foarte diferite. Exemplele includ prurit, scădere în greutate, dureri de splină și anemie.
H &O care este abordarea actuală de tratament pentru pacienții cu mielofibroză?
CH primul pas este să se asigure că diagnosticul este corect, ceea ce va implica corelarea caracteristicilor clinice, de laborator și moleculare. Mai multe alte afecțiuni pot imita mielofibroza—exemple fiind sindromul mielodisplazic cu fibroză și leucemie mieloidă cronică.
odată ce se stabilește un diagnostic precis, este necesar să se evalueze simptomele pacientului, să se evalueze prognosticul și să se ia în considerare dacă transplantul de măduvă osoasă, fie în prezent, fie în viitor, ar putea fi o opțiune. Apoi ne uităm la fațetele individuale ale bolii care necesită tratament. De exemplu, un pacient cu o povară grea a simptomelor și splenomegalie ar putea fi un candidat pentru inhibarea JAK. Dacă anemia este caracteristica predominantă, atunci trebuie tratată. Multe dintre tratamentele actuale abordează doar 1 sau 2 aspecte ale bolii, iar terapia combinată este adesea necesară.
există, de asemenea, considerente economice. În Regatul Unit, terapiile noi, cum ar fi inhibitorii JAK, sunt rambursate numai pentru pacienții care se încadrează în grupuri de prognostic specifice.
H &O ce terapii noi sunt disponibile pentru mielofibroză?
CH Ruxolitinib (Jakafi, Incyte) este un inhibitor JAK1/JAK2 aprobat în 2011 pentru pacienții cu mielofibroză cu risc intermediar și ridicat. În 2010, un studiu de fază 1/2 a arătat că ruxolitinib a produs reduceri semnificative ale dimensiunii destul de masive a splinei pe care o au unii dintre acești pacienți. Ruxolitinib a fost, de asemenea, asociat cu creșterea în greutate și reducerea simptomelor debilitante. A fost relativ bine tolerat, principalele toxicități fiind anemia și trombocitopenia.
aceste date au condus la studii de fază 3. Cele mai importante sunt cunoscute sub numele de studii de confort (studiu controlat de mielofibroză cu terapie cu Inhibitor Oral De JAK), care au înrolat pacienți cu mielofibroză intermediară 2 sau cu risc crescut. Pacienții au avut o splină mărită și un număr adecvat de sânge. Confort-am fost realizat în America de Nord și Australia, și a comparat ruxolitinib vs placebo. Studiul deschis COMFORT-II a fost efectuat în Europa și a comparat ruxolitinib cu terapiile standard, care au fost o serie de tratamente diferite.
atât în COMFORT-I, cât și în COMFORT-II, obiectivul principal a fost o reducere a volumului splinei cu 35% sau mai mult, după cum s-a evaluat prin examinarea centrală, orb, a unei scanări imagistice prin rezonanță magnetică sau, la unii pacienți, a unei scanări tomografice computerizate. (O scădere cu 35% a volumului splinei echivalează cu o reducere de aproximativ 50% a lungimii splinei palpabile.) Alte criterii finale au inclus controlul simptomelor, supraviețuirea și toxicitatea. Ambele studii au demonstrat un rezultat pozitiv foarte semnificativ în favoarea ruxolitinib. Cele mai bune terapii disponibile au fost puțin mai bune decât placebo. S-a demonstrat că Ruxolitinib are beneficii semnificative în reducerea dimensiunii splinei cu cel puțin 35% și a îmbunătățit semnificativ simptomele. A existat o toxicitate hematologică, care a fost gestionată prin modificarea dozei.
cele mai recente actualizări din aceste studii, cu 5 ani de urmărire, au fost prezentate recent. Au arătat răspunsuri durabile ale splinei. Criteriul final principal de evaluare a fost menținut pe o perioadă mediană de 3 ani. Mulți pacienți au avut încă răspunsuri durabile la 5 ani.
H & o ruxolitinibul pare să afecteze măduva osoasă?
CH scopul principal al tratamentului cu ruxolitinib este de a reduce dimensiunea splinei pacientului și povara simptomelor. Există tot mai multe dovezi că pacienții trăiesc mai mult atunci când sunt tratați cu ruxolitinib. Unele rapoarte de caz, precum și propria mea experiență clinică, sugerează că unii pacienți ar putea avea răspunsuri izbitoare în măduva osoasă. Cu toate acestea, în niciun caz, toți pacienții nu vor experimenta o schimbare a măduvei osoase. Monitorizarea măduvei osoase nu este de obicei o componentă a monitorizării tratamentului cu ruxolitinib. Este necesar să aflați mai multe despre modul în care ruxolitinib poate afecta stroma măduvei osoase și de ce afectează diferiți pacienți în moduri diferite.
H &o mutațiile genetice par să influențeze răspunsul la tratament la ruxolitinib?
CH având în vedere că ruxolitinibul este un inhibitor JAK1/JAK2, este de așteptat ca numai pacienții cu mutație JAK să răspundă la tratament. Studiile arată, totuși, că pacienții răspund indiferent de mutația șoferului fenotipic; niciun grup special nu răspunde mai bine sau mai rău. Mutațiile din alte gene, cum ar fi potențatorul subunității Zeste 2 polycomb represive complex 2 (EZH2), ASXL1 și izocitrat dehidrogenaza 1 și 2 (IDH1/2), ar putea avea un impact. Un studiu recent realizat de MD Anderson care a evaluat utilizarea ruxolitinib la pacienții cu mielofibroză a constatat că numărul mutațiilor genetice a corespuns cu un rezultat mai rău. Pacienții cu 3 sau mai multe mutații au fost de 9 ori mai puțin susceptibili de a avea un răspuns la splină (reducerea cu 50% a dimensiunii palpabile a splinei) decât cei cu 2 sau mai puține mutații. La pacienții cu 3 sau mai multe mutații, timpul până la întreruperea tratamentului și supraviețuirea globală au fost mai scurte comparativ cu pacienții care au avut mai puține mutații.
H &O care este relevanța sarcinii alelei JAK2 V617F?
CH dacă se trasează o paralelă între neoplasmele mieloproliferative și leucemia mieloidă cronică, s-ar putea aștepta ca sarcina alelei JAK2 să fie importantă în mielofibroză. Cu toate acestea, nu știm încă importanța sarcinii alelei JAK2 în monitorizarea bolii. Practica Standard nu include de obicei monitorizarea acestui aspect. Singura setare în care o astfel de monitorizare poate fi utilă este după un transplant de măduvă osoasă, când servește ca un test extrem de sensibil al bolii reziduale minime. În practica mea clinică, aceasta este singura setare în care efectuez monitorizarea în serie a sarcinii alelei JAK2.
H & O datele sugerează că pacienții ar putea beneficia de tratamentul anterior?
CH nu există dovezi că pacienții cu boală cu risc scăzut beneficiază de intervenția anterioară cu un tratament specific. Pentru pacienții cu boală intermediară-2 și cu risc crescut, datele din studiile de confort sugerează că tratamentul anterior cu ruxolitinib ar putea fi benefic. Datele de 5 ani de la COMFORT-I au arătat că supraviețuirea a fost scăzută în rândul pacienților care au primit mai întâi placebo și apoi au trecut peste după 40 de săptămâni, comparativ cu cei care au primit ruxolitinib mai devreme. Aceasta este o dovadă puternică că ar trebui să luăm în considerare utilizarea terapiilor precum ruxolitinib mai devreme în cursul bolii. Cu toate acestea, va fi necesar un studiu specific pentru a evalua tratamentul la pacienții cu boală anterioară.
H & O cum ar putea evolua acest câmp?
mielofibroza CH este un câmp în creștere rapidă, cu date noi care apar tot timpul. Există un interes din ce în ce mai mare pentru inhibitorii JAK și pentru terapiile care vizează alte fațete ale bolii. Agenții promițători includ inhibitorul de telomerază imetelstat și analogul pentraxin PRM-151. Aspectele moleculare pot fi utilizate pentru a oferi mai precis un prognostic. Datele de cinci ani din studiile de fază 3 sunt, de asemenea, valoroase și pot informa selecția tratamentului. O descoperire importantă la pacienții cu boală triplă negativă este că au alte mutații în JAK sau MPL, confirmând importanța centrală a JAK2 în patogeneza acestor afecțiuni.
dezvăluire
Dr.Harrison a primit onorarii pentru calitatea de membru al Consiliului Consultativ de la Shire, Novartis, Sanofi, Gilead, S*Bio, YM BioSciences și CTI BioPharma. A primit finanțare pentru cercetare de la Novartis.
lecturi sugerate
Cervantes F, Dupriez B, Pereira a și colab. Nou sistem de scor prognostic pentru mielofibroza primară bazat pe un studiu al Grupului Internațional de lucru pentru cercetarea și tratamentul mielofibrozei. Sânge. 2009;113(13):2895-2901.
Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, și colab. DIPSS plus: un sistem dinamic de punctaj Prognostic internațional rafinat pentru mielofibroza primară care încorporează informații prognostice din cariotip, numărul de trombocite și starea transfuziei. J Clin Oncol. 2011;29(4):392-397.
Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ și colab.; anchetatorii COMFORT-II. Constatări pe termen lung din COMFORT-II, un studiu de fază 3 al ruxolitinib vs cea mai bună terapie disponibilă pentru mielofibroză. Leucemie. 2016;30(8):1701-1707.
Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM și colab. Un model de prognostic dinamic pentru a prezice supraviețuirea în mielofibroza primară: un studiu realizat de IWG-MRT (Grupul Internațional de lucru pentru cercetarea și tratamentul neoplasmelor mieloproliferative). Sânge. 2010;115(9):1703-1708.
Patel KP, Newberry KJ, Luthra R, și colab. Corelarea profilului mutației și a răspunsului la pacienții cu mielofibroză tratați cu ruxolitinib. Sânge. 2015;126(6):790-797.
Tefferi A, Vardiman JW. Clasificarea și diagnosticul neoplasmelor mieloproliferative: criteriile Organizației Mondiale a Sănătății din 2008 și algoritmii de diagnostic la punctul de îngrijire. Leucemie. 2008;22(1):14-22.
Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. Noi mutații și patogeneza neoplasmelor mieloproliferative. Sânge. 2011;118(7):1723-1735.
Verstovsek S, Mesa R, Gotlib J, și colab. Rezultatele pe termen lung ale terapiei cu ruxolitinib la pacienții cu mielofibroză: analiza finală a eficacității și siguranței la 5 ani de la COMFORT-I. prezentată la: Congresul Asociației Europene De Hematologie 2016; 9-12 Iunie 2016; Copenhaga, Danemarca. Rezumat S452.