H& O melyek a myelofibrosis jellemzői?
CH a vérrák mielofibrózisának kardinális jellemzői a splenomegalia, a csontvelő fibrózisa, valamint a myeloid proliferáció vagy a myeloid depléció (táblázat). A Myelofibrosis csökkenti az élet időtartamát, valamint az életminőséget. Ez általában az idősebb betegek betegsége. A Myelofibrosis elsődleges rendellenességként nyilvánulhat meg, és kialakulhat egy előzményes krónikus myeloproliferatív rendellenesség, például esszenciális thrombocythemia vagy polycythemia vera után is.
számtalan tünet társul a myelofibrosishoz. A betegeknél a csontvelő-elégtelenség esetén várható összes tünet kialakulhat, mint például a fáradtság, a vérzés és a fertőzés kockázata. Vannak más tünetek is, amelyek specifikusabbak a betegségre. A megnagyobbodott léphez kapcsolódó tünetek közé tartozik a hasi fájdalom, a korai jóllakottság és a bélpanaszok. A citokin változásokkal vagy viszkozitással kapcsolatos tünetek közé tartozik a fáradtság, a csontfájdalom és a viszketés, ami nagyon gyakori.
általános elvként a tünetek a betegség előrehaladtával egyre gyakoribbá és súlyosabbá válnak. A betegeknél azonban ezen tünetek bármelyike kialakulhat betegségük bármely szakaszában. Nem minden tünet prognosztikus. Vannak olyan betegek, akiknek klinikailag nagyon korai stádiumú betegsége van, de nagyon súlyos betegség tünetterhe van. Például az alacsony kockázatú betegségben szenvedő beteg napi több órán keresztül szörnyű viszketést tapasztalhat, vagy nagyon fáradt lehet és képtelen dolgozni.
H & O mennyi ideig élnek a betegek a myelofibrosis diagnózisa után?
CH a várható élettartam mediánja 5 és 6 év között van. Valószínűleg javult a közelmúltban a mielofibrózis molekuláris patogenezisének megértésével, a Janus kináz (JAK) gátlását lehetővé tevő célzott terápiák kifejlesztésével, valamint a csontvelő-transzplantáció megfelelőbb alkalmazásával.
H& O mi ismert ezeknek a betegeknek a genetikai mutációiról?
Ch a növekvő bizonyítékok azt mutatják, hogy biológiai szinten a betegséget a jak/jelátalakító és a transzkripciós aktivátor (STAT) jelátvitel rendellenességei jellemzik. Sok betegnél a mielofibrózist a JAK2 vagy a kalretikulin (CALR) gén 9.exonjának mutációi vezérlik.
a myelofibrosis genetikai mutációival kapcsolatos alapvető megállapítás körülbelül 10 évvel ezelőtt történt, William Vainchenker, MD, PhD laboratóriumában. Kimutatták, hogy a JAK2 V617F mutáció, amely a JAK2 konstitutív aktiválódásához vezet, központi szerepet játszik a jelátviteli kaszkádban. Azóta más mutációkat azonosítottak. Mutációk sorozatát figyelték meg a mieloproliferatív leukémia vírus (MPL) gén transzmembrán doménjében, amely a trombopoietin receptor. Egy újabb felfedezés azonosította a CALR gént befolyásoló mutációkat. Ezeket a JAK2, MPL és CALR mutációkat fenotípusos vezető mutációknak nevezzük.
a betegek körülbelül 10-20% – a negatív marad e 3 mutáció szempontjából. Az emlőrákból származó kifejezés kölcsönzése, ezeket a betegeket “hármas negatívnak” nevezzük.”Egyre jobban megértjük a genom más részein található mutációkat, amelyek prognosztikusan fontosak lehetnek. Azt is kezdjük értékelni, hogyan lehet ezeket a megállapításokat klinikailag alkalmazni.
jelenleg a genetikai mutációs státusz nem befolyásolja a betegség monitorozását vagy kezelését. Úgy tűnik, hogy más genetikai mutációk tesztelése (pl. további nemi Fésűk, például 1, transzkripciós szabályozó) felhasználható a prognosztikai rétegződés kismértékű javítására.
H& O melyek a betegség monitorozásának összetevői?
CH a betegség monitorozásának legfontosabb összetevői minden beteg számára egyénre szabottak, a betegség jellemzőitől és súlyosságától függően. A spektrum egyik végén évente egyszer vagy kétszer találkozhatok egy beteggel, amikor vérképet végzek, fizikai vizsgálatot végzek, és megnézem a vérfilmet. A spektrum másik végén minden héten találkozhatok egy beteggel, aki módosítja a terápiáját, transzfúziót ad, és szükség szerint finomítja a kezelést.
jelenleg a mielofibrózis abban különbözik a krónikus mieloid leukémiától, hogy a betegeket nem monitorozzák a genetikai mutációk vagy mutációs terhelések soros értékelésével. A jövőben azonban ezt a stratégiát lehet használni.
H& O milyen prognosztikai eszközöket használnak a myelofibrosisban szenvedő betegek kockázatának rétegzésére?
CH számos prognosztikai pontozási rendszer áll rendelkezésre. A leggyakoribb valószínűleg a nemzetközi prognosztikai pontozási rendszer, amelyet 2009-ben vezettek be. A pontozási rendszerek magja 5 fő klinikai jellemzőből áll: a beteg életkora (65 éves vagy annál fiatalabb vs 65 évnél idősebb); anaemia jelenléte vagy hiánya; leukocytosis, különösen a fehérvérsejtszám magasabb, mint 25 609/l; és a keringő blasztok jelenléte meghaladja az 1% – ot. Értékeljük a specifikus tünetek jelenlétét is, nevezetesen a láz, a csontfájdalom és az éjszakai izzadás. Egyéb megfontolások közé tartozik a vörösvértest-transzfúzió, a thrombocytopenia és a specifikus citogenetikai rendellenességek. Ezt a pontozási rendszert az idő múlásával módosították. A Dynamic International Prognostic Scoring System Plus magában foglalja a kariotípusból, a vérlemezkeszámból és a transzfúziós státuszból származó prognosztikai információkat. Újabban, ahogy a megértésünk fejlődik, elkezdtünk különböző mutációkkal és génekkel foglalkozni, mint például az ASXL1.
ezeket a tényezőket a betegek 4 kockázati csoportba osztására használják: alacsony, közepes 1, közepes 2 és magas. A betegek általában egyenletesen oszlanak el ezen prognosztikai csoportok között.
nehéz pontosan alkalmazni a prognosztikai kritériumokat az esszenciális thrombocythemiából vagy polycythemia verából eredő myelofibrosisban szenvedő betegekre, ezért óvatosság szükséges. Ezeket a kritériumokat ebben a betegpopulációban nem validálták.
H& O milyen kezelési célok vannak a myelofibrosisban szenvedő betegek számára?
CH a kezelési célok egyénre szabottak a beteg számára. Sajnos a legtöbb esetben a gyógyítás nem a cél. Jelenleg az egyetlen gyógyító terápia a csontvelő-transzplantáció, amely kis számú betegre alkalmazható. A myelofibrosisban szenvedő betegek többségében a csontvelő-transzplantáció ellenjavallt a betegség vagy a társbetegségek miatt. Prognosztikai pontozási rendszereket használnak annak megítélésére, hogy a transzplantáció egy lehetőség.
függetlenül attól, hogy a cél a gyógyulás, megpróbáljuk azonosítani a betegség egyes aspektusait, amelyek a beteg számára a legfontosabbak. Mivel a betegség fenotípusában változó, ezek a kérdések nagyon különbözőek lehetnek. Ilyenek például a viszketés, a fogyás, a lépfájdalom és a vérszegénység.
H & O mi a jelenlegi kezelési megközelítés a myelofibrosisban szenvedő betegek számára?
CH az első lépés annak biztosítása, hogy a diagnózis helyes legyen, ami magában foglalja a klinikai, laboratóriumi és molekuláris jellemzők korrelációját. Számos más állapot utánozhatja a myelofibrosist—például a myelodysplasiás szindróma fibrózissal és krónikus myeloid leukémiával.
a pontos diagnózis megállapítása után meg kell vizsgálni a beteg tüneteit, értékelni kell a prognózist, és mérlegelni kell, hogy a csontvelő-átültetés jelenleg vagy a jövőben lehetséges-e. Ezután megvizsgáljuk a betegség egyes aspektusait, amelyek kezelést igényelnek. Például egy súlyos tünetterheléssel és splenomegáliával rendelkező beteg lehet A JAK gátlás jelöltje. Ha a vérszegénység a domináns jellemző, akkor azt kezelni kell. A jelenlegi kezelések közül sok csak a betegség 1 vagy 2 aspektusával foglalkozik, és gyakran kombinált modalitási terápiára van szükség.
gazdasági megfontolások is vannak. Az Egyesült Királyságban az új terápiákat, például a JAK-gátlókat, csak azoknak a betegeknek térítik meg, akik meghatározott prognosztikai csoportokba tartoznak.
H & O milyen új terápiák állnak rendelkezésre a myelofibrosis kezelésére?
A CH Ruxolitinib (Jakafi, Incyte) egy JAK1/JAK2 inhibitor, amelyet 2011 – ben hagytak jóvá közepes és magas kockázatú myelofibrosisban szenvedő betegek számára. 2010-ben egy 1/2 fázisú vizsgálat kimutatta, hogy a ruxolitinib jelentősen csökkentette a meglehetősen masszív lép méretét, amely ezen betegek némelyikében van. A Ruxolitinib súlygyarapodással és a gyengítő tünetek csökkenésével is társult. Viszonylag jól tolerálható volt, a fő toxicitás az anaemia és a thrombocytopenia volt.
ezek az adatok 3. fázisú vizsgálatokhoz vezettek. A legfontosabbak a COMFORT vizsgálatok (kontrollált Myelofibrosis vizsgálat orális JAK Inhibitor terápiával), amelybe közepes 2 vagy magas kockázatú myelofibrosisos betegeket vontak be. A betegek lépmegnagyobbodása és megfelelő vérképe volt. A COMFORT-I-t Észak-Amerikában és Ausztráliában végezték, és összehasonlították a ruxolitinibet a placebóval. A nyílt Comfort-II vizsgálatot Európában végezték, és összehasonlították a ruxolitinibet a standard terápiákkal, amelyek különböző kezelések voltak.
mind a COMFORT-I, mind a COMFORT-II esetében az elsődleges végpont a lép térfogatának legalább 35% – os csökkenése volt, amint azt a mágneses rezonancia képalkotó vizsgálat központi, vak felülvizsgálata, vagy egyes betegeknél számítógépes tomográfia alapján ítélték meg. (A lép térfogatának 35% – os csökkenése megegyezik a tapintható lép hosszának nagyjából 50% – os csökkenésével.) Egyéb végpontok közé tartozott a tünetek kontrollja, a túlélés és a toxicitás. Mindkét tanulmány rendkívül jelentős pozitív eredményt mutatott a ruxolitinib javára. A rendelkezésre álló legjobb terápiák alig voltak jobbak, mint a placebo. Kimutatták, hogy a ruxolitinibnek jelentős előnye van a lép méretének legalább 35% – os csökkentésében, és jelentősen javította a tüneteket. Volt némi hematológiai toxicitás, amelyet dózismódosítással sikerült kezelni.
ezeknek a tanulmányoknak a legfrissebb frissítéseit, 5 éves nyomon követéssel, a közelmúltban mutatták be. Tartós lépreakciókat mutattak. Az elsődleges végpont medián értéke 3 év volt. Sok betegnek még mindig tartós válaszai voltak 5 év alatt.
H& O úgy tűnik, hogy a ruxolitinib befolyásolja a csontvelőt?
CH a ruxolitinib-kezelés elsődleges célja a lép méretének és a tünetek terhelésének csökkentése. Egyre több bizonyíték van arra, hogy a betegek hosszabb ideig élnek, ha ruxolitinibbel kezelik őket. Egyes esetjelentések, valamint a saját klinikai tapasztalataim arra utalnak, hogy néhány betegnek feltűnő válaszai lehetnek a csontvelőjükben. Semmi esetre sem fog minden beteg változást tapasztalni a csontvelőben. A csontvelő monitorozása általában nem része a ruxolitinib-kezelés monitorozásának. Szükséges többet megtudni arról, hogy a ruxolitinib hogyan befolyásolhatja a csontvelő sztrómáját, és miért befolyásolja a különböző betegeket különböző módon.
H& o úgy tűnik, hogy a genetikai mutációk befolyásolják a ruxolitinibre adott kezelési választ?
CH tekintettel arra, hogy a ruxolitinib JAK1/JAK2 inhibitor, várható, hogy csak a JAK mutációval rendelkező betegek reagálnak a kezelésre. A tanulmányok azonban azt mutatják, hogy a betegek fenotípusos vezető mutációjuktól függetlenül reagálnak; egyetlen csoport sem reagál jobban vagy rosszabbul. Más gének mutációi, mint például a Zeste 2 polycomb represszív komplex 2 alegység (EZH2), az ASXL1 és az izocitrát-dehidrogenáz 1 és 2 (IDH1/2) fokozója, hatással lehetnek. MD Anderson nemrégiben végzett tanulmánya, amely a ruxolitinib alkalmazását értékelte myelofibrosisban szenvedő betegeknél, megállapította, hogy a génmutációk száma rosszabb eredménnyel felelt meg. Azoknál a betegeknél, akiknél 3 vagy több mutáció volt, 9 – szer kisebb volt a lépreakció valószínűsége (a tapintható lépméret 50% – os csökkenése), mint azoknál, akiknél 2 vagy kevesebb mutáció volt. A 3 vagy több mutációval rendelkező betegeknél a kezelés abbahagyásáig eltelt idő és a teljes túlélés rövidebb volt, mint a kevesebb mutációval rendelkező betegeknél.
H& O mi a jelentősége a JAK2 V617F allélterhelésnek?
CH ha párhuzamot vonunk a myeloproliferatív neoplazmák és a krónikus myeloid leukémia között, akkor várható, hogy a JAK2 allélterhelés fontos lesz a myelofibrosisban. Azonban még nem tudjuk a JAK2 allélterhelés fontosságát a betegség monitorozásában. A szokásos gyakorlat általában nem foglalja magában ennek a szempontnak a figyelemmel kísérését. Az egyik beállítás, ahol az ilyen monitorozás hasznos lehet a csontvelő-transzplantáció után, amikor a minimális maradék betegség rendkívül érzékeny tesztjeként szolgál. Klinikai gyakorlatomban ez az egyetlen olyan beállítás, amelyben a JAK2 allélterhelés soros monitorozását végzem.
H& o Az adatok arra utalnak, hogy a betegek számára előnyös lehet a korábbi kezelés?
CH nincs bizonyíték arra, hogy az alacsony kockázatú betegségben szenvedő betegek számára előnyös lenne a korábbi beavatkozás egy speciális kezeléssel. Közepes-2 és magas kockázatú betegségben szenvedő betegek esetében a COMFORT vizsgálatok adatai arra utalnak, hogy a korábbi ruxolitinib-kezelés előnyös lehet. A COMFORT-I 5 éves adatai azt mutatták, hogy a túlélés csökkent azoknál a betegeknél, akik először placebót kaptak, majd 40 hét után átléptek, összehasonlítva azokkal, akik korábban ruxolitinibet kaptak. Ez erőteljes bizonyíték arra, hogy fontolóra kell vennünk az olyan terápiák alkalmazását, mint a ruxolitinib a betegség folyamán korábban. A korábbi betegségben szenvedő betegek kezelésének értékeléséhez azonban speciális vizsgálat szükséges.
H& O hogyan fejlődhet ez a mező?
A CH Myelofibrosis gyorsan növekvő terület, folyamatosan új adatok jelennek meg. Egyre nagyobb az érdeklődés a JAK inhibitorok és a terápiák iránt, amelyek a betegség más aspektusait célozzák meg. Ígéretes szerek közé tartozik a telomeráz inhibitor imetelstat és a pentraxin analóg PRM-151. Molekuláris szempontok felhasználhatók a prognózis pontosabb megadására. A 3. fázisú vizsgálatokból származó ötéves adatok szintén értékesek, és tájékoztathatják a kezelés kiválasztását. Fontos felfedezés hármas negatív betegségben szenvedő betegeknél az, hogy más mutációik vannak a JAK-ban vagy az MPL-ben, megerősítve a JAK2 központi jelentőségét ezen állapotok patogenezisében.
Disclosure
Dr Harrison tiszteletdíjat kapott a Shire, a Novartis, A Sanofi, a Gilead, az S*Bio, az YM BioSciences és a CTI BioPharma előadói és tanácsadó testületének tagságáért. Kutatási támogatást kapott a Novartis-tól.
javasolt értékek
Cervantes F, Dupriez B, Pereira a, et al. A primer myelofibrosis új prognosztikai pontozási rendszere a Myelofibrosis Research and Treatment nemzetközi munkacsoportjának tanulmánya alapján. Vér. 2009;113(13):2895-2901.
Gangat N, Caramazza D, Vaidya R és mtsai. DIPSS plus: az elsődleges myelofibrosis finomított dinamikus nemzetközi prognosztikai pontozási rendszere, amely magában foglalja a kariotípusból, a vérlemezkeszámból és a transzfúziós státuszból származó prognosztikai információkat. J Clin Oncol. 2011;29(4):392-397.
Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al; COMFORT-II nyomozók. A COMFORT-II hosszú távú eredményei, a ruxolitinib 3. fázisú vizsgálata a myelofibrosis legjobb elérhető terápiájával szemben. Leukémia. 2016;30(8):1701-1707.
Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. Dinamikus prognosztikai modell az elsődleges myelofibrosis túlélésének előrejelzésére: az IWG-MRT (International Working Group for Myeloproliferative neoplazmák Research and Treatment) tanulmánya. Vér. 2010;115(9):1703-1708.
Patel KP, Newberry KJ, Luthra R és mtsai. A mutációs profil és a válasz korrelációja a ruxolitinibbel kezelt myelofibrosisos betegeknél. Vér. 2015;126(6):790-797.
Tefferi A, Vardiman JW. A myeloproliferatív daganatok osztályozása és diagnosztizálása: az Egészségügyi Világszervezet 2008-as kritériumai és a point-of-care diagnosztikai algoritmusai. Leukémia. 2008;22(1):14-22.
Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. A myeloproliferatív daganatok új mutációi és patogenezise. Vér. 2011;118(7):1723-1735.
Verstovsek S, Mesa R, Gotlib J, et al. A ruxolitinib-kezelés hosszú távú eredményei myelofibrosisban szenvedő betegeknél: 5 éves végső hatásossági és biztonságossági elemzés a COMFORT-I-től: 2016 Európai Hematológiai Szövetség Kongresszusa; Június 9-12, 2016; Koppenhága, Dánia. Absztrakt S452.