H& O ¿Cuáles son las características de la mielofibrosis?
CH Las características cardinales de la mielofibrosis de cáncer de sangre son esplenomegalia, fibrosis en la médula y proliferación mieloide o depleción mieloide (Tabla). La mielofibrosis reduce la duración de la vida, así como la calidad de vida. Generalmente es una enfermedad de pacientes mayores. La mielofibrosis puede manifestarse como un trastorno primario, y también puede desarrollarse después de un trastorno mieloproliferativo crónico antecedente, como la trombocitemia esencial o la policitemia vera.
Una miríada de síntomas están asociados con la mielofibrosis. Los pacientes pueden desarrollar todos los síntomas que se esperan con la insuficiencia de la médula ósea, como fatiga, sangrado y riesgo de infección. También hay otros síntomas que son más específicos de la enfermedad. Los síntomas relacionados con el agrandamiento del bazo incluyen dolor abdominal, saciedad temprana y malestar intestinal. Los síntomas relacionados con cambios de citoquinas o viscosidad incluyen fatiga, dolor óseo y prurito, que es muy común.
Como principio general, los síntomas se vuelven más frecuentes y graves a medida que la enfermedad progresa. Sin embargo, los pacientes pueden desarrollar cualquiera de estos síntomas en cualquier etapa de su enfermedad. No todos los síntomas son pronósticos. Hay pacientes que clínicamente tienen una enfermedad en estadio muy temprano, pero tienen una carga de síntomas de enfermedad muy grave. Por ejemplo, un paciente con enfermedad de bajo riesgo puede experimentar un terrible prurito durante varias horas al día o puede estar muy fatigado e incapaz de trabajar.
H& O ¿Cuánto tiempo viven los pacientes después de un diagnóstico de mielofibrosis?
CH La esperanza de vida media está entre 5 y 6 años. Probablemente ha mejorado recientemente con nuestra comprensión de la patogénesis molecular de la mielofibrosis, el desarrollo de terapias dirigidas que permiten la inhibición de la cinasa Janus (JAK) y el uso más apropiado del trasplante de médula ósea.
H& O ¿Qué se sabe sobre las mutaciones genéticas en estos pacientes?
CH Cada vez hay más pruebas de que, a nivel biológico, la enfermedad se caracteriza por anomalías en la señalización del transductor de señal JAK/y activador de transcripción (STAT). En muchos pacientes, la mielofibrosis es impulsada por mutaciones de JAK2 o el exón 9 del gen calreticulina (CALR).
El hallazgo seminal con respecto a las mutaciones genéticas en mielofibrosis ocurrió hace aproximadamente 10 años, en el laboratorio de William Vainchenker, MD, PhD. La mutación JAK2 V617F, que conduce a la activación constitutiva de JAK2, demostró ser central en la cascada de señalización. Desde entonces, se han identificado otras mutaciones. Se observaron una serie de mutaciones en el dominio transmembrana del gen del virus de la leucemia mieloproliferativa (MPL), que es el receptor de la trombopoyetina. Un descubrimiento más reciente identificó mutaciones que afectan al gen CALR. Estas mutaciones en JAK2, MPL y CALR se conocen como mutaciones fenotípicas conductoras.
Aproximadamente entre el 10% y el 20% de los pacientes siguen siendo negativos para estas 3 mutaciones. Tomando prestado un término de cáncer de mama, llamamos a estos pacientes «triple negativo».»Cada vez más, estamos empezando a entender más acerca de las mutaciones en otros lugares del genoma que podrían ser importantes desde el punto de vista pronóstico. También estamos empezando a apreciar cómo aplicar estos hallazgos clínicamente.
En la actualidad, el estado de la mutación genética no afecta al control ni al tratamiento de la enfermedad. Parece que las pruebas para otras mutaciones genéticas (por ejemplo, peines sexuales adicionales como 1, regulador transcripcional ) se pueden usar para mejorar ligeramente la estratificación pronóstica.
H& O ¿Cuáles son los componentes de la monitorización de la enfermedad?
CH Los componentes clave del monitoreo de la enfermedad se individualizan para cada paciente, dependiendo de las características y la gravedad de la enfermedad. En un extremo del espectro, podría ver a un paciente una o dos veces al año, cuando realizo un recuento sanguíneo, hago un examen físico y veo la película de sangre. En el otro extremo del espectro, podría ver a un paciente cada semana para ajustar su terapia, administrar una transfusión y refinar el manejo según sea necesario.
En la actualidad, la mielofibrosis difiere de la leucemia mieloide crónica en que los pacientes no se monitorizan mediante una evaluación en serie de mutaciones genéticas o cargas mutacionales. Sin embargo, en el futuro se podrá utilizar esta estrategia.
H& O ¿Qué herramientas de pronóstico se utilizan para estratificar el riesgo en pacientes con mielofibrosis?
CH Hay disponibles varios sistemas de puntuación pronóstica. El más común es probablemente el Sistema Internacional de Puntuación Pronóstica, que se introdujo en 2009. El núcleo de los sistemas de puntuación consta de 5 características clínicas principales: edad del paciente (65 años o menos frente a mayores de 65 años); presencia o ausencia de anemia; leucocitosis, en particular recuento de glóbulos blancos superior a 25 × 109/L; y presencia de blastos circulantes superiores al 1%. También evaluamos la presencia de síntomas específicos, en particular fiebre, dolor óseo y sudores nocturnos. Otras consideraciones incluyen transfusiones de glóbulos rojos, trombocitopenia y anomalías citogenéticas específicas. Este sistema de puntuación se ha modificado con el tiempo. El Dynamic International Prognostic Scoring System Plus incorpora información pronóstica extraída del cariotipo, el recuento de plaquetas y el estado de las transfusiones. Más recientemente, a medida que evoluciona nuestra comprensión, hemos comenzado a considerar diferentes mutaciones y genes, como ASXL1.
Estos factores se utilizan para dividir a los pacientes en 4 grupos de riesgo: bajo, intermedio 1, intermedio 2 y alto. Los pacientes tienden a distribuirse de manera uniforme entre estos grupos pronósticos.
Es difícil aplicar con precisión criterios pronósticos a pacientes con mielofibrosis derivada de trombocitemia esencial o policitemia vera, y es necesario tener precaución al hacerlo. Estos criterios no han sido validados en esta población de pacientes.
H& O ¿Cuáles son los objetivos del tratamiento para los pacientes con mielofibrosis?
CH Los objetivos del tratamiento se individualizan para el paciente. Desafortunadamente, en la mayoría de los casos, la cura no es el objetivo. En la actualidad, la única terapia curativa es el trasplante de médula ósea, que es aplicable a un pequeño número de pacientes. En la mayoría de los pacientes con mielofibrosis, el trasplante de médula ósea está contraindicado debido a enfermedades de la enfermedad o comorbilidades. Los sistemas de puntuación pronóstica se utilizan para juzgar si el trasplante es una opción.
Independientemente de si el objetivo es la curación, tratamos de identificar las facetas individuales de la enfermedad que son más importantes para el paciente. Debido a que la enfermedad es variable en su fenotipo, estos problemas pueden ser muy diferentes. Los ejemplos incluyen prurito, pérdida de peso, dolor de bazo y anemia.
H& O ¿Cuál es el enfoque de tratamiento actual para los pacientes con mielofibrosis?
CH El primer paso es asegurarse de que el diagnóstico sea correcto, lo que implicará la correlación de las características clínicas, de laboratorio y moleculares. Otras afecciones pueden imitar la mielofibrosis, como el síndrome mielodisplásico con fibrosis y la leucemia mieloide crónica.
Una vez que se ha determinado un diagnóstico preciso, es necesario evaluar los síntomas del paciente, evaluar el pronóstico y considerar si el trasplante de médula ósea, en el presente o en el futuro, podría ser una opción. Luego analizamos las facetas individuales de la enfermedad que requieren tratamiento. Por ejemplo, un paciente con una gran carga sintomática y esplenomegalia podría ser candidato para la inhibición de JAK. Si la anemia es la característica predominante, entonces debe tratarse. Muchos de los tratamientos actuales abordan solo 1 o 2 aspectos de la enfermedad, y a menudo se requiere terapia de modalidad combinada.
también Hay consideraciones económicas. En el Reino Unido, las terapias nuevas, como los inhibidores de JAK, se reembolsan únicamente a los pacientes que pertenecen a grupos pronósticos específicos.
H& O ¿Qué terapias nuevas están disponibles para la mielofibrosis?
CH Ruxolitinib (Jakafi, Incyte) es un inhibidor de JAK1/JAK2 aprobado en 2011 para pacientes con mielofibrosis de riesgo intermedio y alto. En 2010, un estudio de fase 1/2 mostró que el ruxolitinib produjo reducciones significativas en el tamaño bastante masivo del bazo que tienen algunos de estos pacientes. Ruxolitinib también se asoció con aumento de peso y reducción de los síntomas debilitantes. Fue relativamente bien tolerado, siendo las principales toxicidades anemia y trombocitopenia.
Estos datos condujeron a estudios de fase 3. Los más importantes se conocen como ensayos COMFORT (Estudio Controlado de Mielofibrosis con Terapia con Inhibidor de JAK Oral), que incluyeron pacientes con mielofibrosis intermedia 2 o de alto riesgo. Los pacientes tenían un bazo agrandado y un recuento sanguíneo adecuado. COMFORT-I se llevó a cabo en América del Norte y Australia, y comparó ruxolitinib vs placebo. El ensayo abierto COMFORT-II se realizó en Europa y comparó ruxolitinib con terapias estándar, que eran una gama de tratamientos diferentes.
Tanto en COMFORT-I como en COMFORT-II, el criterio de valoración principal fue una reducción del volumen del bazo del 35% o más, juzgada por la revisión central a ciegas de una resonancia magnética o, en algunos pacientes, de una tomografía computarizada. (Una disminución del 35% en el volumen del bazo equivale a una reducción de aproximadamente el 50% en la longitud palpable del bazo. Otros criterios de valoración fueron el control de los síntomas, la supervivencia y la toxicidad. Ambos estudios demostraron un resultado positivo altamente significativo a favor del ruxolitinib. Las mejores terapias disponibles fueron poco mejores que el placebo. Se demostró que el ruxolitinib tiene un beneficio significativo en la reducción del tamaño del bazo en al menos un 35%, y mejoró significativamente los síntomas. Hubo cierta toxicidad hematológica, que se manejó mediante la modificación de la dosis.
Las actualizaciones más recientes de estos estudios, con 5 años de seguimiento, se presentaron recientemente. Mostraron respuestas duraderas al bazo. La variable principal se mantuvo durante una mediana de 3 años. Muchos pacientes aún tenían respuestas duraderas a los 5 años.
H& O ¿Parece que el ruxolitinib afecta a la médula ósea?
CH El objetivo principal del tratamiento con ruxolitinib es reducir el tamaño del bazo y la carga sintomática del paciente. Hay cada vez más pruebas de que los pacientes viven más tiempo cuando son tratados con ruxolitinib. Algunos informes de casos, así como mi propia experiencia clínica, sugieren que algunos pacientes podrían tener respuestas sorprendentes en su médula ósea. De ninguna manera, sin embargo, todos los pacientes experimentarán un cambio en su médula ósea. La monitorización de la médula ósea no suele ser un componente del tratamiento de monitorización con ruxolitinib. Es necesario obtener más información sobre cómo el ruxolitinib podría afectar el estroma de la médula ósea y por qué afecta a diferentes pacientes de diferentes maneras.
H& O ¿Las mutaciones genéticas parecen afectar la respuesta al tratamiento con ruxolitinib?
CH Dado que ruxolitinib es un inhibidor de JAK1 / JAK2, cabe esperar que solo los pacientes con la mutación JAK respondan al tratamiento. Sin embargo, los estudios muestran que los pacientes responden independientemente de su mutación fenotípica conductora; ningún grupo en particular responde mejor o peor. Las mutaciones en otros genes, como el potenciador de la subunidad 2 del complejo represivo policomb zeste 2 (EZH2), ASXL1 e isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 (IDH1/2), podrían tener un impacto. En un estudio reciente del MD Anderson en el que se evaluó el uso de ruxolitinib en pacientes con mielofibrosis, se encontró que el número de mutaciones genéticas correspondía con un desenlace peor. Los pacientes con 3 o más mutaciones tuvieron 9 veces menos probabilidades de tener una respuesta del bazo (reducción≥50% del tamaño palpable del bazo) que aquellos con 2 o menos mutaciones. En los pacientes con 3 o más mutaciones, el tiempo hasta la interrupción del tratamiento y la supervivencia general fueron más cortos en comparación con los pacientes con menos mutaciones.
H& O ¿Cuál es la relevancia de la carga de alelos JAK2 V617F?
CH Si se traza un paralelo entre las neoplasias mieloproliferativas y la leucemia mieloide crónica, es de esperar que la carga del alelo JAK2 sea importante en la mielofibrosis. Sin embargo, aún no conocemos la importancia de la carga del alelo JAK2 en el seguimiento de la enfermedad. La práctica habitual no suele incluir la supervisión de este aspecto. El único escenario en el que este monitoreo puede ser útil es después de un trasplante de médula ósea, cuando sirve como una prueba altamente sensible de enfermedad residual mínima. En mi práctica clínica, este es el único entorno en el que realizo una monitorización seriada de la carga del alelo JAK2.
H& O ¿Los datos sugieren que los pacientes podrían beneficiarse de un tratamiento más temprano?
CH No hay evidencia de que los pacientes con enfermedad de bajo riesgo se beneficien de una intervención temprana con un tratamiento específico. Para los pacientes con enfermedad de riesgo intermedio-2 y alto, los datos de los estudios COMFORT sugieren que un tratamiento más temprano con ruxolitinib podría ser beneficioso. Los datos a 5 años de COMFORT-I mostraron que la supervivencia disminuyó entre los pacientes que recibieron placebo primero y luego cruzaron después de 40 semanas, en comparación con aquellos que recibieron ruxolitinib antes. Esa es una evidencia poderosa de que debemos considerar el uso de terapias como el ruxolitinib al principio del curso de la enfermedad. Sin embargo, se requerirá un ensayo específico para evaluar el tratamiento en pacientes con enfermedad anterior.
H& O ¿Cómo podría evolucionar este campo?
CH La mielofibrosis es un campo de rápido crecimiento, con nuevos datos que aparecen todo el tiempo. Hay un interés creciente en los inhibidores de JAK y en las terapias que se dirigen a otras facetas de la enfermedad. Entre los agentes prometedores se incluyen el inhibidor de la telomerasa imetelstat y el análogo de la pentraxina PRM-151. Los aspectos moleculares se pueden utilizar para proporcionar un pronóstico más preciso. Los datos a cinco años de los estudios de fase 3 también son valiosos y pueden informar la selección del tratamiento. Un descubrimiento importante en pacientes con enfermedad triple negativa es que tienen otras mutaciones en JAK o MPL, lo que confirma la importancia central de JAK2 en la patogénesis de estas afecciones.
Divulgación
El Dr. Harrison ha recibido honorarios por hablar y ser miembro de la junta asesora de Shire, Novartis, Sanofi, Gilead, S*Bio, YM BioSciences y CTI BioPharma. Ha recibido financiación de investigación de Novartis.
Lecturas sugeridas
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Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: un Sistema de Puntuación de Pronóstico Internacional Dinámico Refinado para la mielofibrosis primaria que incorpora información pronóstica del cariotipo, el recuento de plaquetas y el estado de las transfusiones. J Clin Oncol. 2011;29(4):392-397.
Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al; investigadores de COMFORT-II. Hallazgos a largo plazo de COMFORT-II, un estudio de fase 3 de ruxolitinib vs la mejor terapia disponible para la mielofibrosis. Leucemia. 2016;30(8):1701-1707.
Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. Un modelo de pronóstico dinámico para predecir la supervivencia en mielofibrosis primaria: un estudio del IWG-MRT (Grupo de Trabajo Internacional para la Investigación y el Tratamiento de las Neoplasias Mieloproliferativas). Sangre. 2010;115(9):1703-1708.
Patel KP, Newberry KJ, Luthra R, et al. Correlación del perfil de mutación y la respuesta en pacientes con mielofibrosis tratados con ruxolitinib. Sangre. 2015;126(6):790-797.
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