H & O Quelles sont les caractéristiques de la myélofibrose?
CH Les caractéristiques cardinales de la myélofibrose du cancer du sang sont la splénomégalie, la fibrose de la moelle et la prolifération myéloïde ou l’épuisement myéloïde (tableau). La myélofibrose réduit la durée de vie, ainsi que la qualité de vie. C’est généralement une maladie des patients plus âgés. La myélofibrose peut se manifester comme un trouble primaire, et elle peut également se développer après un trouble myéloprolifératif chronique antérieur, tel qu’une thrombocythémie essentielle ou une polycythémie vera.
Une myriade de symptômes sont associés à la myélofibrose. Les patients peuvent développer tous les symptômes attendus d’une insuffisance médullaire, tels que fatigue, saignements et risque d’infection. Il existe également d’autres symptômes plus spécifiques à la maladie. Les symptômes liés à l’hypertrophie de la rate comprennent des douleurs abdominales, une satiété précoce et des troubles intestinaux. Les symptômes liés aux changements de cytokines ou à la viscosité comprennent la fatigue, les douleurs osseuses et le prurit, ce qui est très fréquent.
En principe, les symptômes deviennent plus répandus et plus graves à mesure que la maladie progresse. Cependant, les patients peuvent développer l’un de ces symptômes à n’importe quel stade de leur maladie. Tous les symptômes ne sont pas pronostiques. Il y a des patients qui ont cliniquement une maladie à un stade très précoce, mais qui ont un fardeau de symptômes de maladie très grave. Par exemple, un patient atteint d’une maladie à faible risque peut éprouver un prurit terrible plusieurs heures par jour ou peut être très fatigué et incapable de travailler.
H & O Combien de temps les patients vivent-ils après un diagnostic de myélofibrose?
CH L’espérance de vie médiane se situe entre 5 et 6 ans. Il s’est probablement amélioré récemment avec notre compréhension de la pathogenèse moléculaire de la myélofibrose, le développement de thérapies ciblées permettant l’inhibition de la Janus kinase (JAK) et l’utilisation plus appropriée de la greffe de moelle osseuse.
H & O Que sait-on des mutations génétiques chez ces patients?
CH Des preuves croissantes montrent qu’au niveau biologique, la maladie est caractérisée par des anomalies de la signalisation du transducteur JAK / signal et de l’activateur de la transcription (STAT). Chez de nombreux patients, la myélofibrose est provoquée par des mutations de JAK2 ou de l’exon 9 du gène de la calréticuline (CALR).
La découverte fondamentale concernant les mutations génétiques de la myélofibrose s’est produite il y a environ 10 ans, au laboratoire de William Vainchenker, MD, PhD. La mutation JAK2 V617F, qui conduit à l’activation constitutive de JAK2, s’est avérée centrale dans la cascade de signalisation. Depuis lors, d’autres mutations ont été identifiées. Une série de mutations ont été observées dans le domaine transmembranaire du gène du virus de la leucémie myéloproliférative (MPL), qui est le récepteur de la thrombopoïétine. Une découverte plus récente a identifié des mutations affectant le gène CALR. Ces mutations dans JAK2, MPL et CALR sont connues sous le nom de mutations motrices phénotypiques.
Environ 10% à 20% des patients restent négatifs pour ces 3 mutations. Empruntant un terme au cancer du sein, nous appelons ces patients « triple négatif. »De plus en plus, nous commençons à mieux comprendre les mutations ailleurs dans le génome qui pourraient être importantes sur le plan pronostique. Nous commençons également à comprendre comment appliquer ces résultats cliniquement.
Actuellement, le statut de mutation génétique n’a pas d’impact sur la surveillance ou la prise en charge de la maladie. Il semble que le test d’autres mutations génétiques (par exemple, des peignes sexuels supplémentaires comme 1, régulateur transcriptionnel) puisse être utilisé pour améliorer légèrement la stratification pronostique.
H & O Quelles sont les composantes de la surveillance de la maladie?
CH Les éléments clés de la surveillance de la maladie sont individualisés pour chaque patient, en fonction des caractéristiques et de la gravité de la maladie. À une extrémité du spectre, je peux voir un patient une ou deux fois par an, lorsque j’effectue une numération formule sanguine, un examen physique et que je regarde le film sanguin. À l’autre extrémité du spectre, je pourrais voir un patient chaque semaine pour ajuster son traitement, administrer une transfusion et affiner la prise en charge au besoin.
Actuellement, la myélofibrose diffère de la leucémie myéloïde chronique en ce sens que les patients ne sont pas surveillés par une évaluation en série des mutations génétiques ou des charges mutationnelles. À l’avenir, cependant, cette stratégie pourrait être utilisée.
H & O Quels outils pronostiques sont utilisés pour stratifier le risque chez les patients atteints de myélofibrose?
CH Plusieurs systèmes de notation pronostique sont disponibles. Le plus courant est probablement le Système de notation pronostique international, introduit en 2009. Le cœur des systèmes de notation se compose de 5 principales caractéristiques cliniques: âge du patient (65 ans ou moins vs plus de 65 ans); présence ou absence d’anémie; leucocytose, en particulier le nombre de blancs supérieur à 25 × 109 / L; et présence de blastes circulants supérieurs à 1%. Nous évaluons également la présence de symptômes spécifiques, notamment de la fièvre, des douleurs osseuses et des sueurs nocturnes. D’autres considérations incluent les transfusions de globules rouges, la thrombocytopénie et des anomalies cytogénétiques spécifiques. Ce système de notation a été modifié au fil du temps. Le Système de notation pronostique International Dynamique Plus intègre des informations pronostiques tirées du caryotype, de la numération plaquettaire et de l’état transfusionnel. Plus récemment, à mesure que notre compréhension évolue, nous avons commencé à considérer différentes mutations et gènes, tels que ASXL1.
Ces facteurs sont utilisés pour diviser les patients en 4 groupes de risque: faible, intermédiaire 1, intermédiaire 2 et élevé. Les patients ont tendance à être répartis uniformément entre ces groupes pronostiques.
Il est difficile d’appliquer avec précision des critères pronostiques aux patients atteints de myélofibrose résultant d’une thrombocythémie essentielle ou d’une polycythémie vera, et la prudence est de mise. Ces critères n’ont pas été validés dans cette population de patients.
H & O Quels sont les objectifs du traitement pour les patients atteints de myélofibrose?
CH Les objectifs de traitement sont individualisés en fonction du patient. Malheureusement, dans la plupart des cas, la guérison n’est pas le but. À l’heure actuelle, la seule thérapie curative est la greffe de moelle osseuse, qui s’applique à un petit nombre de patients. Chez la plupart des patients atteints de myélofibrose, la greffe de moelle osseuse est contre-indiquée en raison d’une maladie ou de comorbidités. Les systèmes de notation pronostique sont utilisés pour juger si la greffe est une option.
Peu importe si l’objectif est de guérir, nous essayons d’identifier les facettes individuelles de la maladie qui sont les plus importantes pour le patient. Parce que la maladie est variable dans son phénotype, ces problèmes peuvent être très différents. Les exemples incluent le prurit, la perte de poids, la douleur de la rate et l’anémie.
H & O Quelle est l’approche thérapeutique actuelle pour les patients atteints de myélofibrose?
CH La première étape consiste à s’assurer que le diagnostic est correct, ce qui impliquera une corrélation des caractéristiques cliniques, de laboratoire et moléculaires. Plusieurs autres conditions peuvent imiter la myélofibrose — des exemples étant le syndrome myélodysplasique avec fibrose et leucémie myéloïde chronique.
Une fois qu’un diagnostic précis est établi, il est nécessaire d’évaluer les symptômes du patient, d’évaluer le pronostic et de déterminer si une greffe de moelle osseuse, actuelle ou future, pourrait être une option. Ensuite, nous examinons les différentes facettes de la maladie qui nécessitent un traitement. Par exemple, un patient présentant un lourd fardeau symptomatique et une splénomégalie pourrait être candidat à l’inhibition de JAK. Si l’anémie est la caractéristique prédominante, elle doit être traitée. La plupart des traitements actuels ne traitent que 1 ou 2 aspects de la maladie, et un traitement à modalité combinée est souvent nécessaire.
Il y a aussi des considérations économiques. Au Royaume-Uni, les nouveaux traitements, tels que les inhibiteurs de JAK, ne sont remboursés que pour les patients appartenant à des groupes pronostiques spécifiques.
H & O Quelles sont les nouvelles thérapies disponibles pour la myélofibrose?
CH Ruxolitinib (Jakafi, Incyte) est un inhibiteur de JAK1/JAK2 approuvé en 2011 pour les patients atteints de myélofibrose à risque intermédiaire et élevé. En 2010, une étude de phase 1/2 a montré que le ruxolitinib a entraîné une réduction significative de la taille de la rate plutôt massive de certains de ces patients. Le ruxolitinib a également été associé à une prise de poids et à une réduction des symptômes débilitants. Elle était relativement bien tolérée, les principales toxicités étant l’anémie et la thrombocytopénie.
Ces données ont mené à des études de phase 3. Les plus importants sont connus sous le nom d’essais de CONFORT (Étude contrôlée de la Myélofibrose Avec Traitement par inhibiteur de JAK par voie orale), qui ont inclus des patients atteints de myélofibrose intermédiaire 2 ou à haut risque. Les patients avaient une hypertrophie de la rate et une numération formule sanguine adéquate. COMFORT-I a été menée en Amérique du Nord et en Australie et a comparé le ruxolitinib au placebo. L’essai en ouvert COMFORT-II a été réalisé en Europe et a comparé le ruxolitinib aux thérapies standard, qui étaient une gamme de traitements différents.
Dans COMFORT-I et COMFORT-II, le critère d’évaluation principal était une réduction du volume de la rate de 35% ou plus, comme le jugeait l’examen central à l’aveugle d’une imagerie par résonance magnétique ou, chez certains patients, d’une tomodensitométrie. (Une diminution de 35% du volume de la rate équivaut à une réduction d’environ 50% de la longueur palpable de la rate.) D’autres paramètres comprenaient le contrôle des symptômes, la survie et la toxicité. Les deux études ont démontré un résultat positif très significatif en faveur du ruxolitinib. Les meilleures thérapies disponibles n’étaient guère meilleures que le placebo. Il a été démontré que le ruxolitinib avait un avantage significatif dans la réduction de la taille de la rate d’au moins 35% et qu’il améliorait considérablement les symptômes. Il y avait une certaine toxicité hématologique, qui était gérée par modification de la dose.
Les mises à jour les plus récentes de ces études, avec 5 ans de suivi, ont été présentées récemment. Ils ont montré des réponses durables de la rate. Le critère d’évaluation principal a été maintenu pendant une médiane de 3 ans. De nombreux patients avaient encore des réponses durables à 5 ans.
H & O Le ruxolitinib semble-t-il avoir un impact sur la moelle osseuse?
CH L’objectif principal du traitement par le ruxolitinib est de réduire la taille de la rate et la charge symptomatique du patient. Il existe de plus en plus de preuves que les patients vivent plus longtemps lorsqu’ils sont traités par le ruxolitinib. Certains rapports de cas, ainsi que ma propre expérience clinique, suggèrent que certains patients pourraient avoir des réponses frappantes dans leur moelle osseuse. Cependant, tous les patients ne subiront en aucun cas un changement de leur moelle osseuse. La surveillance de la moelle osseuse n’est généralement pas une composante du traitement de surveillance par le ruxolitinib. Il est nécessaire d’en savoir plus sur la façon dont le ruxolitinib pourrait affecter le stroma de la moelle osseuse et pourquoi il affecte différents patients de différentes manières.
H & O Les mutations génétiques semblent-elles avoir un impact sur la réponse du traitement au ruxolitinib?
CH Étant donné que le ruxolitinib est un inhibiteur de JAK1/JAK2, on peut s’attendre à ce que seuls les patients porteurs de la mutation JAK répondent au traitement. Des études montrent cependant que les patients répondent indépendamment de leur mutation du conducteur phénotypique; aucun groupe particulier ne répond mieux ou moins bien. Des mutations dans d’autres gènes, tels que l’activateur de la sous-unité 2 du complexe répressif polycomb de zeste 2 (EZH2), ASXL1 et l’isocitrate déshydrogénase 1 et 2 (IDH1 / 2), pourraient avoir un impact. Une étude récente de MD Anderson évaluant l’utilisation du ruxolitinib chez les patients atteints de myélofibrose a révélé que le nombre de mutations génétiques correspondait à un résultat pire. Les patients présentant 3 mutations ou plus étaient 9 fois moins susceptibles d’avoir une réponse de la rate (réduction ≥50 % de la taille palpable de la rate) que ceux présentant 2 mutations ou moins. Chez les patients présentant 3 mutations ou plus, le délai d’arrêt du traitement et la survie globale étaient plus courts que chez les patients présentant moins de mutations.
H & O Quelle est la pertinence du fardeau de l’allèle JAK2 V617F?
CH Si un parallèle est établi entre les néoplasmes myéloprolifératifs et la leucémie myéloïde chronique, on peut s’attendre à ce que le fardeau de l’allèle JAK2 soit important dans la myélofibrose. Cependant, nous ne connaissons pas encore l’importance du fardeau de l’allèle JAK2 dans le suivi de la maladie. La pratique courante n’inclut généralement pas la surveillance de cet aspect. Le seul cadre où une telle surveillance peut être utile est après une greffe de moelle osseuse, lorsqu’elle sert de test très sensible de la maladie résiduelle minimale. Dans ma pratique clinique, c’est le seul cadre dans lequel j’effectue un suivi en série de la charge de l’allèle JAK2.
H & O Les données suggèrent-elles que les patients pourraient bénéficier d’un traitement plus précoce?
CH Il n’existe aucune preuve que les patients atteints d’une maladie à faible risque bénéficient d’une intervention plus précoce avec un traitement spécifique. Pour les patients atteints d’une maladie intermédiaire-2 et à haut risque, les données des études de CONFORT suggèrent qu’un traitement plus précoce par le ruxolitinib pourrait être bénéfique. Les données sur 5 ans de COMFORT-I ont montré que la survie était diminuée chez les patients ayant reçu le placebo en premier, puis croisés après 40 semaines, par rapport à ceux ayant reçu le ruxolitinib plus tôt. C’est une preuve puissante que nous devrions envisager l’utilisation de thérapies telles que le ruxolitinib plus tôt dans l’évolution de la maladie. Un essai spécifique, cependant, sera nécessaire pour évaluer le traitement chez les patients atteints d’une maladie antérieure.
H & O Comment ce champ pourrait-il évoluer ?
La myélofibrose CH est un domaine en croissance rapide, avec de nouvelles données apparaissant tout le temps. Il y a un intérêt croissant pour les inhibiteurs de JAK et pour les thérapies qui ciblent d’autres facettes de la maladie. Les agents prometteurs comprennent l’inhibiteur de la télomérase imetelstat et l’analogue de la pentraxine PRM-151. Les aspects moléculaires peuvent être utilisés pour fournir plus précisément un pronostic. Les données quinquennales des études de phase 3 sont également précieuses et peuvent éclairer le choix du traitement. Une découverte importante chez les patients atteints d’une maladie triple négative est qu’ils présentent d’autres mutations dans JAK ou MPL, confirmant l’importance centrale de JAK2 dans la pathogenèse de ces conditions.
Divulgation
Le Dr Harrison a reçu des honoraires de Shire, de Novartis, de Sanofi, de Gilead, de S*Bio, de YM BioSciences et de CTI BioPharma pour sa participation à des conférences et à des conseils consultatifs. Elle a reçu un financement de recherche de Novartis.
Lectures suggérées
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Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. Un modèle pronostique dynamique pour prédire la survie dans la myélofibrose primaire: une étude de l’IWG-MRT (Groupe de Travail International pour la Recherche et le traitement des Néoplasmes Myéloprolifératifs). Sang. 2010;115(9):1703-1708.
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