H&O quais são as características da mielofibrose?
CH as características cardinais da mielofibrose do sangue são esplenomegalia, fibrose da medula, e quer a proliferação mielóide quer a depleção mielóide (tabela). A mielofibrose reduz a duração de vida, bem como a qualidade de vida. É geralmente uma doença de pacientes mais velhos. A mielofibrose pode se manifestar como um transtorno primário, e também pode se desenvolver após um transtorno mieloproliferativo crônico antecedente, como trombocitemia essencial ou policitemia vera.Uma miríade de sintomas estão associados à mielofibrose. Os doentes podem desenvolver todos os sintomas esperados com insuficiência da medula óssea, tais como fadiga, hemorragia e risco de infecção. Há também outros sintomas que são mais específicos à doença. Os sintomas relacionados com o aumento do baço incluem dor abdominal, saciedade precoce e distúrbios intestinais. Os sintomas relacionados com alterações da citoquina ou viscosidade incluem fadiga, dor óssea e prurido, o que é muito comum.Como princípio geral, os sintomas tornam-se mais prevalentes e graves à medida que a doença progride. No entanto, os doentes podem desenvolver qualquer um destes sintomas em qualquer fase da sua doença. Nem todos os sintomas são prognósticos. Há pacientes que clinicamente têm uma doença muito precoce, mas têm uma carga de sintomas da doença muito grave. Por exemplo, um paciente com doença de baixo risco pode experimentar prurido terrível por várias horas por dia ou pode ser muito fatigado e incapaz de trabalhar.
H &o quanto tempo os doentes vivem após um diagnóstico de mielofibrose?
CH a esperança média de vida situa-se entre 5 e 6 anos. Provavelmente melhorou recentemente com a nossa compreensão da patogénese molecular da mielofibrose, o desenvolvimento de terapias específicas que permitam a inibição da Janus kinase (JAK) e a utilização mais apropriada do transplante de medula óssea.O que se sabe sobre mutações genéticas nestes doentes?
CH evidência crescente está mostrando que, no nível biológico, a doença é caracterizada por anormalidades do transdutor de sinal JAK/e ativador da sinalização de transcrição (STAT). Em muitos doentes, a mielofibrose é induzida por mutações do JAK2 ou do exon 9 do gene da calreticulina (CALR).
a descoberta seminal relativa às mutações genéticas na mielofibrose ocorreu há aproximadamente 10 anos, no laboratório de William Vainchenker, MD, PhD. A mutação JAK2 V617F, que leva à ativação constitutiva de JAK2, mostrou ser central para a cascata de sinalização. Desde então, foram identificadas outras mutações. Uma série de mutações foram observadas no domínio transmembranar do gene do vírus da leucemia mieloproliferativa (MPL), que é o receptor de trombopoietina. Uma descoberta mais recente identificou mutações que afetam o gene CALR. Estas mutações em JAK2, MPL e CALR são conhecidas como mutações fenotípicas do condutor.
aproximadamente 10% a 20% dos doentes permanecem negativos para estas 3 mutações. Pegando emprestado um termo do câncer de mama, chamamos estes pacientes de “triplo negativo”.”Cada vez mais, estamos começando a entender mais sobre mutações em outros lugares do genoma que podem ser prognósticos importantes. Também estamos começando a apreciar como aplicar estes achados clinicamente.Actualmente, o estado de mutação genética não tem impacto na monitorização ou gestão da doença. Parece que o teste para outras mutações genéticas (por exemplo, combinações sexuais adicionais como 1, regulador transcritional ) pode ser usado para melhorar ligeiramente a estratificação prognóstica.Quais são os Componentes da monitorização da doença?Os principais componentes da monitorização da doença são individualizados para cada doente, dependendo das características e gravidade da doença. Em um extremo do espectro, eu posso ver um paciente uma ou duas vezes por ano, quando eu executar uma contagem de sangue, fazer um exame físico, e ver a película de sangue. No outro extremo do espectro, posso ver um paciente todas as semanas para ajustar a sua terapia, administrar uma transfusão e aperfeiçoar a gestão conforme necessário.Actualmente, a mielofibrose difere da leucemia mielóide crónica, uma vez que os doentes não são monitorizados através da avaliação em série de mutações genéticas ou cargas mutacionais. No entanto, no futuro, esta estratégia poderá ser utilizada.Que prognóstico é usado para estratificar o risco em doentes com mielofibrose?
CH existem vários sistemas de pontuação prognósticos disponíveis. O mais comum é provavelmente o sistema de pontuação prognóstico internacional, que foi introduzido em 2009. O núcleo dos sistemas de pontuação consiste em 5 principais características clínicas: idade do doente (65 anos ou menos vs mais de 65 anos); presença ou ausência de anemia; leucocitose, particularmente Contagem de glóbulos brancos superior a 25 × 109/L; e presença de explosões circulantes superiores a 1%. Também avaliamos a presença de sintomas específicos, nomeadamente febre, dor óssea e suores nocturnos. Outras considerações incluem transfusões de glóbulos vermelhos, trombocitopenia e anomalias citogenéticas específicas. Este sistema de pontuação foi modificado ao longo do tempo. O sistema internacional dinâmico de pontuação prognóstica Plus incorpora informação prognóstica extraída do cariótipo, do número de plaquetas e do estado das transfusões. Mais recentemente, à medida que a nossa compreensão evolui, começamos a considerar diferentes mutações e genes, como o ASXL1.
estes factores são utilizados para dividir os doentes em 4 grupos de risco: baixo, intermediário 1, Intermediário 2 e elevado. Os doentes tendem a ser distribuídos uniformemente entre estes grupos de prognóstico.
é difícil aplicar com precisão critérios de prognóstico a doentes com mielofibrose, decorrentes de trombocitemia essencial ou policitemia vera, sendo necessária precaução ao fazê-lo. Estes critérios não foram validados nesta população de doentes.Quais são os objectivos de tratamento para doentes com mielofibrose?Os objectivos do tratamento são individualizados para o doente. Infelizmente, na maioria dos casos, a cura não é o objectivo. Atualmente, a única terapia curativa é o transplante de medula óssea, que é aplicável a um pequeno número de pacientes. Na maioria dos doentes com mielofibrose, o transplante de medula óssea está contra-indicado devido a doença ou co-morbilidades. Sistemas de pontuação prognósticos são usados para avaliar se o transplante é uma opção.
independentemente de o objetivo ser a cura, tentamos identificar as facetas individuais da doença que são mais importantes para o paciente. Como a doença é variável em seu fenótipo, essas questões podem ser muito diferentes. Exemplos incluem prurido, perda de peso, dor no baço e anemia.Qual é a abordagem actual do tratamento para doentes com mielofibrose?
CH o primeiro passo é garantir que o diagnóstico é correto, o que envolverá correlação de características clínicas, laboratoriais e moleculares. Várias outras condições podem imitar a mielofibrose-sendo exemplos a síndrome mielodisplásica com fibrose e leucemia mielóide crónica.
uma Vez que um diagnóstico preciso é assegurada, é necessário avaliar os sintomas do paciente, avaliar o prognóstico e considerar se o transplante de medula óssea, seja no presente ou no futuro, pode ser uma opção. Depois olhamos para as facetas individuais da doença que requerem tratamento. Por exemplo, um paciente com uma pesada carga de sintomas e esplenomegalia pode ser um candidato à inibição de JAK. Se a anemia é a característica predominante, então ela deve ser tratada. Muitos dos tratamentos atuais abordam apenas 1 ou 2 aspectos da doença, e terapia de modalidade combinada é muitas vezes necessária.
existem também considerações económicas. No Reino Unido, as novas terapias, como os inibidores da JAK, são reembolsadas apenas a doentes que se enquadrem em grupos de prognóstico específicos.Que novas terapêuticas estão disponíveis para a mielofibrose?O Ruxolitinib (Jakafi, Incyte) é um inibidor JAK1/JAK2 aprovado em 2011 para doentes com mielofibrose de risco médio e alto. Em 2010, um estudo de fase 1/2 mostrou que o ruxolitinib produziu reduções significativas no tamanho bastante massivo do baço que alguns destes pacientes têm. O Ruxolitinib foi também associado ao aumento de peso e à redução dos sintomas debilitantes. Foi relativamente bem tolerado, com as principais toxicidades sendo anemia e trombocitopenia.
estes dados conduziram a estudos de Fase 3. Os mais importantes são conhecidos como os ensaios COMFORT (estudo controlado de mielofibrose com terapêutica oral com inibidores da JAK), que incluíram doentes com mielofibrose de risco médio ou elevado. Os doentes tiveram um aumento do baço e uma contagem sanguínea adequada. COMFORT-I foi conduzido na América do Norte e Austrália, e comparou ruxolitinib vs placebo. O ensaio COMFORT-II aberto foi realizado na Europa e comparou o ruxolitinib vs terapêuticas padrão, que foram uma gama de tratamentos diferentes.
tanto no COMFORT-I como no COMFORT-II, o objectivo primário foi uma redução do volume do baço em 35% ou mais, conforme avaliado pela análise Central, cega, de um scan de imagiologia por ressonância magnética ou, em alguns doentes, um scan de tomografia computadorizada. (Uma diminuição de 35% no volume do baço equivale a uma redução de cerca de 50% no comprimento palpável do baço.) Outros parâmetros incluíram controlo dos sintomas, Sobrevivência e toxicidade. Ambos os estudos demonstraram um resultado positivo altamente significativo a favor do ruxolitinib. As melhores terapias disponíveis foram pouco melhores que o placebo. O Ruxolitinib demonstrou ter um benefício significativo na redução do tamanho do baço em pelo menos 35%, e melhorou significativamente os sintomas. Houve alguma toxicidade hematológica, que foi controlada pela modificação da dose.
as actualizações mais recentes destes estudos, com 5 anos de seguimento, foram apresentadas recentemente. Mostraram respostas de baço duráveis. O objectivo primário foi mantido durante uma mediana de 3 anos. Muitos pacientes ainda tinham respostas duráveis aos 5 anos.O ruxolitinib parece ter impacto na medula óssea?
CH o principal objectivo do tratamento com ruxolitinib é reduzir o tamanho do baço do doente e a carga dos sintomas. Há cada vez mais evidências de que os doentes vivem mais tempo quando tratados com ruxolitinib. Alguns relatórios de casos, bem como a minha própria experiência clínica, sugerem que alguns pacientes podem ter respostas marcantes na medula óssea. No entanto, de forma alguma, Todos os doentes irão sofrer uma alteração na sua medula óssea. A monitorização da medula óssea não é normalmente um componente da monitorização do tratamento com ruxolitinib. É necessário saber mais sobre como o ruxolitinib pode afetar o estroma da medula óssea e por que isso afeta diferentes pacientes de maneiras diferentes.
H &o as mutações genéticas parecem ter impacto na resposta ao tratamento do ruxolitinib?
CH dado que o ruxolitinib é um inibidor de JAK1 / JAK2, é de esperar que apenas os doentes com a mutação JAK respondam ao tratamento. Estudos mostram, no entanto, que os doentes respondem independentemente da sua mutação fenotípica no condutor; nenhum grupo específico responde melhor ou pior. Mutações em outros genes, como o potenciador de zeste 2 subunidade do complexo policomb repressivo 2 (EZH2), ASXL1, e isocitrato desidrogenase 1 e 2 (IDH1/2), podem ter um impacto. Um estudo recente de MD Anderson que avaliou o uso de ruxolitinib em doentes com mielofibrose revelou que o número de mutações genéticas correspondia a um resultado pior. Os doentes com 3 ou mais mutações tinham 9 vezes menos probabilidade de ter uma resposta ao baço (redução≥50% no tamanho palpável do baço) do que os doentes com 2 ou menos mutações. Em doentes com 3 ou mais mutações, o tempo de interrupção do tratamento e a sobrevivência global foram mais curtos em comparação com doentes com menos mutações.Qual é a relevância do fardo do alelo JAK2 V617F?Se for desenhado um paralelo entre as neoplasias mieloproliferativas e a leucemia mielóide crónica, é de esperar que a carga do alelo JAK2 seja importante na mielofibrose. No entanto, ainda não conhecemos a importância do fardo do alelo JAK2 no controlo da doença. A prática habitual não inclui normalmente o controlo deste aspecto. O único local onde essa monitorização pode ser útil é após um transplante de medula óssea, quando serve como um teste altamente sensível de doença residual mínima. Na minha prática clínica, este é o único local em que faço monitorização em série da carga do alelo JAK2.Os dados sugerem que os doentes podem beneficiar de um tratamento anterior?Não há evidência de que os doentes com doença de baixo risco beneficiem de uma intervenção anterior com um tratamento específico. Para doentes com doença intermédia-2 e de alto risco, os dados dos estudos COMFORT sugerem que um tratamento anterior com ruxolitinib pode ser benéfico. Os dados de 5 anos do COMFORT-I mostraram que a sobrevivência diminuiu entre os pacientes que receberam placebo primeiro e depois cruzaram após 40 semanas, em comparação com os que receberam ruxolitinib antes. Esta é uma forte evidência de que devemos considerar o uso de terapias como o ruxolitinib mais cedo no curso da doença. No entanto, será necessário um ensaio específico para avaliar o tratamento em doentes com doença anterior.
H &o Como Pode este campo evoluir?Mielofibrose do CA é um campo em rápido crescimento, com novos dados aparecendo o tempo todo. Há um interesse crescente nos inibidores JAK e em terapias que visam outras facetas da doença. Os agentes promissores incluem o imetelstat inibidor da telomerase e o análogo da pentraxina PRM-151. Os aspectos moleculares podem ser utilizados para fornecer um prognóstico mais preciso. Os dados de cinco anos de estudos de Fase 3 também são valiosos e podem informar a seleção de tratamento. Uma descoberta importante em pacientes com doença tripla-negativa é que eles têm outras mutações em JAK ou MPL, confirmando a importância central de JAK2 na patogênese destas condições.
Disclosure
Dr. Harrison has received honoraria for speaking and advisory board membership from Shire, Novartis, Sanofi, Gilead, s*Bio, YM BioSciences, and CTI BioPharma. Ela recebeu financiamento de pesquisa da Novartis.
Leituras Sugeridas
Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. Novo sistema de pontuação prognóstico para a mielofibrose primária com base num estudo do grupo de trabalho internacional para a investigação e tratamento da mielofibrose. Sangue. 2009;113(13):2895-2901.Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: um sistema de pontuação de prognóstico dinâmico e refinado para a mielofibrose primária que incorpora informação de prognóstico do cariótipo, do número de plaquetas e do estado das transfusões. J Clin Oncol. 2011;29(4):392-397.Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al; COMFORT-II investigators. Resultados a longo prazo obtidos a partir do COMFORT-II, um estudo de Fase 3 do ruxolitinib vs melhor terapêutica disponível para a mielofibrose. Leucemia. 2016;30(8):1701-1707.Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. Um modelo de prognóstico dinâmico para prever a sobrevivência na mielofibrose primária: um estudo do IWG-MRT (International Working Group for Mieloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Sangue. 2010;115(9):1703-1708.Patel KP, Newberry KJ, Luthra R, et al. Correlação do perfil de mutação e resposta em doentes com mielofibrose tratados com ruxolitinib. Sangue. 2015;126(6):790-797.
Tefferi a, Vardiman JW. Classificação e diagnóstico de neoplasias mieloproliferativas: os critérios da Organização Mundial de saúde de 2008 e algoritmos de diagnóstico ponto-de-cuidado. Leucemia. 2008;22(1):14-22.Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. Novas mutações e patogênese de neoplasias mieloproliferativas. Sangue. 2011;118(7):1723-1735.Verstovsek S, Mesa R, Gotlib J, et al. Resultados a longo prazo da terapêutica com ruxolitinib em doentes com mielofibrose: análise final de eficácia e segurança de 5 anos a partir de COMFORT-I. apresentada em: 2016 European Hematology Association Congress; June 9-12, 2016; Copenhagen, Denmark. Abstract S452.