H & O hva kjennetegner myelofibrose?
CH kardinaltrekkene ved blodkreft myelofibrose er splenomegali, fibrose i margen og enten myeloid proliferasjon eller myeloid deplesjon (Tabell). Myelofibrose reduserer levetiden, så vel som livskvaliteten. Det er vanligvis en sykdom hos eldre pasienter. Myelofibrose kan manifestere seg som en primær lidelse, og den kan også utvikle seg etter en forløper kronisk myeloproliferativ lidelse, som essensiell trombocytemi eller polycytemi vera.
en myriade av symptomer er forbundet med myelofibrose. Pasienter kan utvikle alle symptomene som forventes med benmargssvikt, som tretthet, blødning og infeksjonsrisiko. Det er også andre symptomer som er mer spesifikke for sykdommen. Symptomer relatert til forstørret milt inkluderer magesmerter, tidlig matthet og tarmforstyrrelser. Symptomer relatert til cytokinendringer eller viskositet inkluderer tretthet, bein smerte og kløe, noe som er svært vanlig.
som et generelt prinsipp blir symptomene mer utbredt og alvorlige etter hvert som sykdommen utvikler seg. Imidlertid kan pasienter utvikle noen av disse symptomene på ethvert stadium i sykdommen. Ikke alle symptomer er prognostiske. Det er pasienter som klinisk har svært tidlig stadium sykdom, men har en svært alvorlig sykdom symptom byrde. For eksempel kan en pasient med lavrisikosykdom oppleve forferdelig kløe i flere timer om dagen eller kan være veldig trøtt og ute av stand til å jobbe.
H & O Hvor lenge lever pasienter etter en diagnose av myelofibrose?
CH median levealder er mellom 5 og 6 år. Det har sannsynligvis forbedret seg nylig med vår forståelse av den molekylære patogenesen av myelofibrose, utviklingen av målrettede terapier som tillater Janus kinase (JAK) hemming, og mer hensiktsmessig bruk av benmargstransplantasjon.
H & O Hva er kjent om genetiske mutasjoner hos disse pasientene?
CH Økende bevis viser At sykdommen på biologisk nivå er preget av abnormiteter AV JAK/signaltransduseren og aktivator av transkripsjon (STAT) signalering. Hos mange pasienter drives myelofibrose av MUTASJONER AV JAK2 eller ekson 9 av calreticulin (CALR) genet.
det banebrytende funnet om genetiske mutasjoner i myelofibrose skjedde for omtrent 10 år siden, ved laboratoriet Av William Vainchenker, MD, PhD. JAK2 V617F-mutasjonen, som fører til konstitutiv aktivering AV JAK2, ble vist å være sentral i signalkaskaden. Siden da har andre mutasjoner blitt identifisert. En rekke mutasjoner ble sett i det transmembrane domenet til det myeloproliferative leukemiviruset (MPL) – genet, som er trombopoietinreseptoren. En nyere oppdagelse identifiserte mutasjoner som påvirker CALR-genet. DISSE mutasjonene I JAK2, MPL OG CALR er kjent som fenotypiske drivermutasjoner.
Omtrent 10% til 20% av pasientene forblir negative for disse 3 mutasjonene. Låne et begrep fra brystkreft, vi kaller disse pasientene » triple-negative.»I økende grad begynner vi å forstå mer om mutasjoner andre steder i genomet som kan være viktig prognostisk. Vi begynner også å sette pris på hvordan man bruker disse funnene klinisk.
for tiden påvirker ikke genetisk mutasjonsstatus sykdomsovervåking eller-behandling. Det ser ut til at testing for andre genetiske mutasjoner (f. eks. flere kjønnskammer som 1, transkripsjonell regulator ) kan brukes til å forbedre prognostisk stratifisering litt.
H & O Hva er komponentene i sykdomsovervåking?
CH de viktigste komponentene i sykdomsovervåking er individualisert for hver pasient, avhengig av sykdomstrekk og alvorlighetsgrad. I den ene enden av spekteret kan jeg se en pasient en eller to ganger i året, når jeg utfører blodtelling, gjør en fysisk undersøkelse og ser blodfilmen. I den andre enden av spekteret, kan jeg se en pasient hver uke for å justere hans eller hennes terapi, administrere en transfusjon, og avgrense behandling etter behov.
foreløpig skiller myelofibrose seg fra kronisk myelogen leukemi ved at pasientene ikke overvåkes gjennom seriell evaluering av genetiske mutasjoner eller mutasjonsbelastninger. I fremtiden kan imidlertid denne strategien brukes.
H & O Hvilke prognostiske verktøy brukes til å stratifisere risiko hos pasienter med myelofibrose?
CH Flere prognostiske poengsystemer er tilgjengelige. Den vanligste Er Sannsynligvis Det Internasjonale Prognostiske Scoringssystemet, som ble introdusert i 2009. Kjernen i scoringssystemene består av 5 hoved kliniske funksjoner: alder på pasienten (65 år eller yngre vs eldre enn 65 år); tilstedeværelse eller fravær av anemi; leukocytose, spesielt hvite tall høyere enn 25 × 109 / L; og tilstedeværelse av sirkulerende blaster som overstiger 1%. Vi vurderer også tilstedeværelsen av spesifikke symptomer, spesielt feber, bein smerte og nattesvette. Andre hensyn inkluderer røde celletransfusjoner, trombocytopeni og spesifikke cytogenetiske abnormiteter. Dette poengsystemet har blitt endret over tid. Dynamic International Prognostic Scoring System Plus inneholder prognostisk informasjon hentet fra karyotype, blodplatetall og transfusjonsstatus. Mer nylig, etter hvert som vår forståelse utvikler seg, har vi begynt å vurdere forskjellige mutasjoner og gener, som ASXL1.
disse faktorene brukes til å dele pasienter i 4 risikogrupper: lav, mellom 1, mellom 2 og høy. Pasientene har en tendens til å bli jevnt fordelt mellom disse prognostiske gruppene.
det er vanskelig å nøyaktig anvende prognostiske kriterier for pasienter med myelofibrose som følge av essensiell trombocytemi eller polycytemi vera, og forsiktighet er nødvendig når dette gjøres. Disse kriteriene er ikke validert i denne pasientpopulasjonen.
H & O hva er behandlingsmålene for pasienter med myelofibrose?
CH behandlingsmålene er individualisert til pasienten. Dessverre, i de fleste tilfeller er kur ikke målet. For tiden er den eneste kurative terapien beinmargstransplantasjon, som gjelder for et lite antall pasienter. Hos de fleste pasienter med myelofibrose er benmargstransplantasjon kontraindisert på grunn av sykdom eller komorbiditet. Prognostiske scoring systemer brukes til å bedømme om transplantasjon er et alternativ.
uansett om målet er kur, prøver vi å identifisere de enkelte fasettene av sykdommen som er viktigst for pasienten. Fordi sykdommen er variabel i fenotypen, kan disse problemene være svært forskjellige. Eksempler er kløe, vekttap, milt smerte og anemi.
H & O Hva er dagens behandlingstilnærming for pasienter med myelofibrose?
CH det første trinnet er å sikre at diagnosen er riktig, noe som vil innebære korrelasjon av kliniske, laboratorie-og molekylære egenskaper. Flere andre forhold kan etterligne myelofibrose – eksempler er myelodysplastisk syndrom med fibrose og kronisk myelogen leukemi.
når en nøyaktig diagnose er fastslått, er det nødvendig å evaluere pasientens symptomer, vurdere prognosen og vurdere om benmargstransplantasjon, enten i dag eller i fremtiden, kan være et alternativ. Så ser vi på de enkelte fasetter av sykdom som krever behandling. For eksempel kan en pasient med en tung symptombyrde og splenomegali være en kandidat for jak-hemming. Hvis anemi er den overordnede egenskapen, bør den behandles. Mange av dagens behandlinger adresserer bare 1 eller 2 aspekter av sykdommen, og kombinert modalitetsterapi er ofte nødvendig.
det er også økonomiske hensyn. I Storbritannia refunderes nye terapier, som JAK-hemmere, kun for pasienter som faller inn i bestemte prognostiske grupper.
H & O Hvilke nye terapier er tilgjengelige for myelofibrose?
CH Ruxolitinib (Jakafi, Incyte) er EN JAK1/JAK2 – hemmer godkjent i 2011 for pasienter med middels og høy risiko myelofibrose. I 2010 viste en fase 1/2-studie at ruxolitinib ga betydelige reduksjoner i den ganske massive miltstørrelsen som noen av disse pasientene har. Ruksolitinib var også forbundet med vektøkning og reduksjon i svekkende symptomer. Det ble relativt godt tolerert, med de viktigste toksisitetene som anemi og trombocytopeni.
disse dataene førte til fase 3-studier. DE viktigste ER KJENT SOM KOMFORTSTUDIENE (Controlled Myelofibrosis Study With Oral Jak Inhibitor Therapy), som inkluderte pasienter med intermediær 2 eller høyrisiko myelofibrose. Pasientene hadde en forstørret milt og en tilstrekkelig blodtelling. COMFORT – i ble gjennomført I Nord-Amerika og Australia, og sammenlignet ruxolitinib vs placebo. DEN åpne COMFORT-II-studien ble utført I Europa, og sammenlignet ruxolitinib mot standardterapier, som var en rekke forskjellige behandlinger.
I BÅDE COMFORT-I OG COMFORT-II var det primære endepunktet en reduksjon i miltvolum med 35% eller mer, som vurdert ved sentral, blind gjennomgang av en magnetisk resonansavbildningsskanning eller, hos noen pasienter, en computertomografi-skanning. (En 35% reduksjon i miltvolum tilsvarer en omtrent 50% reduksjon i palpabel miltlengde. Andre endepunkter inkluderte symptomkontroll, overlevelse og toksisitet. Begge studiene viste et svært signifikant positivt utfall til fordel for ruxolitinib. De beste tilgjengelige terapiene var lite bedre enn placebo. Ruxolitinib ble vist å ha betydelig fordel i å redusere miltstørrelsen med minst 35%, og det forbedret symptomene betydelig. Det var noe hematologisk toksisitet, som ble håndtert ved dosejustering.
de siste oppdateringene fra disse studiene, med 5 års oppfølging, ble presentert nylig. De viste varige miltresponser. Det primære endepunktet ble opprettholdt i en median på 3 år. Mange pasienter hadde fortsatt varige responser på 5 år.
H & O synes ruxolitinib å påvirke benmargen?
CH hovedformålet med behandling med ruksolitinib er å redusere pasientens miltstørrelse og symptombelastning. Det er økende bevis for at pasienter lever lenger når de behandles med ruksolitinib. Noen saksrapporter, så vel som min egen kliniske erfaring, tyder på at noen pasienter kan ha slående responser i benmargen. På ingen måte vil imidlertid alle pasienter oppleve en endring i benmargen. Monitorering av benmarg er vanligvis ikke en del av monitoreringsbehandlingen med ruksolitinib. Det er nødvendig å lære mer om hvordan ruxolitinib kan påvirke benmargens stroma og hvorfor det påvirker ulike pasienter på forskjellige måter.
H & O synes genetiske mutasjoner å påvirke behandlingsresponsen til ruxolitinib?
CH Gitt at ruksolitinib er EN JAK1/JAK2-hemmer, kan det forventes at bare pasienter med jak-mutasjonen vil respondere på behandlingen. Studier viser imidlertid at pasienter reagerer uavhengig av deres fenotypiske drivermutasjon; ingen bestemt gruppe reagerer bedre eller verre. Mutasjoner i andre gener, som forsterker av zeste 2 polycomb repressive complex 2 subunit (EZH2), ASXL1 og isocitrat dehydrogenase 1 og 2 (IDH1/2), kan ha innvirkning. EN nylig STUDIE fra MD Anderson som evaluerte bruk av ruxolitinib hos pasienter med myelofibrose, fant at antall genmutasjoner korresponderte med dårligere utfall. Pasienter med 3 eller flere mutasjoner hadde 9 ganger mindre sannsynlighet for miltrespons (≥50% reduksjon i palpabel miltstørrelse) enn de med 2 eller færre mutasjoner. Hos pasienter med 3 eller flere mutasjoner var tiden til seponering og total overlevelse kortere sammenlignet med pasienter som hadde færre mutasjoner.
H & O Hva er relevansen AV JAK2 v617f allel byrden?
CH hvis en parallell trekkes mellom myeloproliferative neoplasmer og kronisk myelogen leukemi, kan DET forventes AT JAK2 – allelbelastningen vil være viktig ved myelofibrose. VI vet imidlertid ennå ikke betydningen AV JAK2 allelbelastningen i overvåking av sykdommen. Standard praksis inkluderer vanligvis ikke overvåking av dette aspektet. Den ene innstillingen der slik overvåking kan være nyttig, er etter en benmargstransplantasjon, når den tjener som en svært sensitiv test av minimal gjenværende sykdom. I min kliniske praksis er dette den eneste innstillingen der jeg utfører seriell overvåking AV JAK2 allelbyrden.
H & O tyder data på at pasienter kan ha nytte av tidligere behandling?
CH det er ingen holdepunkter for at pasienter med lavrisikosykdom har nytte av tidligere intervensjon med en spesifikk behandling. For pasienter med middels-2-og høyrisikosykdom tyder DATA fra KOMFORTSTUDIENE på at tidligere behandling med ruksolitinib kan være gunstig. 5-års data FRA COMFORT-I viste at overlevelse var redusert blant pasientene som fikk placebo først og deretter krysset over etter 40 uker, sammenlignet med de som fikk ruxolitinib tidligere. Det er kraftig bevis på at vi bør vurdere bruk av terapier som ruxolitinib tidligere i sykdomsforløpet. En spesifikk studie vil imidlertid være nødvendig for å evaluere behandling hos pasienter med tidligere sykdom.
H & O Hvordan kan dette feltet utvikle seg?
CH Myelofibrose er et raskt voksende felt, med nye data som vises hele tiden. Det er økende interesse FOR jak-hemmere og i terapier som retter seg mot andre fasetter av sykdommen. Lovende midler inkluderer telomerasehemmeren imetelstat og pentraxin-analogen PRM-151. Molekylære aspekter kan brukes til å mer presist gi en prognose. Femårige data fra fase 3-studier er også verdifulle og kan informere behandlingsvalg. En viktig oppdagelse hos pasienter med trippelnegativ sykdom er at de har andre mutasjoner I JAK eller MPL, som bekrefter DEN sentrale betydningen AV JAK2 i patogenesen av disse tilstandene.
Avsløring
Dr Harrison har mottatt honoraria for speaking og advisory board medlemskap Fra Shire, Novartis, Sanofi, Gilead, S*Bio, YM BioSciences, OG CTI BioPharma. Hun har mottatt forskningsmidler fra Novartis.
Foreslåtte Avlesninger
Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. Nytt prognostisk poengsystem for primær myelofibrose basert på en studie fra International Working Group For Myelofibrosis Research And Treatment. Blod. 2009;113(13):2895-2901.
Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: et raffinert Dynamisk Internasjonalt Prognostisk Scoringssystem for primær myelofibrose som inkorporerer prognostisk informasjon fra karyotype, blodplatetall og transfusjonsstatus. J Clin Oncol. 2011;29(4):392-397.
Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, ET al; KOMFORT-II etterforskere. Langtidsfunn FRA COMFORT-II, en fase 3-studie av ruksolitinib vs beste tilgjengelige behandling for myelofibrose. Leukemi. 2016;30(8):1701-1707.
Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, Et al. En dynamisk prognostisk modell for å forutsi overlevelse ved primær myelofibrose: EN studie utført AV IWG-MRT (International Working Group For Myeloproliferative Neoplasms Research And Treatment). Blod. 2010;115(9):1703-1708.
Patel KP, Newberry KJ, Luthra R, et al. Korrelasjon av mutasjonsprofil og respons hos pasienter med myelofibrose behandlet med ruksolitinib. Blod. 2015;126(6):790-797.
Teferi A, Vardiman JW. Klassifisering og diagnose av myeloproliferative neoplasmer: 2008 verdens Helseorganisasjons kriterier og diagnostiske algoritmer. Leukemi. 2008;22(1):14-22.
Vainchenker W, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. Nye mutasjoner og patogenese av myeloproliferative neoplasmer. Blod. 2011;118(7):1723-1735.
Verstovsek S, Mesa R, Gotlib J, Et al. Langtidsutfall av ruksolitinibbehandling hos pasienter med myelofibrose: 5-års endelig effekt-og sikkerhetsanalyse Fra COMFORT-I. Presentert ved: 2016 European Hematology Association Congress; Juni 9-12, 2016; København, Danmark. Abstrakt S452.