Lék Cílový Receptor Geny v Kardiologii
β1-receptory se nachází v srdce a ledvin, kde se podílí na regulaci srdeční frekvence, srdeční kontraktilitu a uvolnění reninu v plazmě. Účinky zprostředkované receptorem B1 významně přispívají k patofyziologii mnoha kardiovaskulárních onemocnění, včetně hypertenze, ischemické choroby srdeční a srdečního selhání. Zejména uvolňování reninu v plazmě a aktivace systému renin-angiotensin-aldosteron vedou ke zvýšení objemu krve a vazokonstrikci hypertenze. Zvýšení srdeční frekvence a srdeční kontraktility zvýšení poptávky myokardu kyslíku, a tím přispět k ischemii myokardu u pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Zvýšená aktivita sympatického nervového systému je navíc jedním z primárních mechanismů přispívajících k remodelaci srdce a progresi srdečního selhání. V důsledku toho, β-blokátory vyvinout blahodárné účinky v kardiovaskulárních onemocnění, což vede k snížení krevního tlaku u hypertenze, snížení poptávky myokardu kyslíku v ischemické choroby srdeční, a útlum srdeční remodelace při selhání srdce. Existují důkazy, že genetická variace pro β-1 adrenergní receptor (ADRB1) může ovlivnit účinnost léčby β-blokátory.
ADRB1 je kódován intronním genem umístěným na chromozomu 10q24-26. V ADRB1, s. S49G a p. R389G existují dva běžné nesynonymní SNP. Na S49G SNP se nachází v extracelulární oblasti receptoru v blízkosti amino terminus, a R389G varianta se nachází v cytoplazmatické ocas v G-protein tažné domény ADRB1. Studie In vitro ukazují menší downregulaci receptoru s formou receptoru S49 a jak větší vazbu receptoru na G-protein, tak větší aktivitu adenylylcyklázy s formou R389 . Existují etnické rozdíly v S49G a R389G alel, s G49 frekvence 12 až 16% u Bělochů a 23 až 28% v Afrických Američanů a G389 frekvence z 24 na 34% u Bělochů a 39 na 46% v Afrických Američanů. SNP S49G a R389G jsou v silném LD tak, že alela G49 je zřídka zděděna s G389.
Gen ADRB1 byl primárním zaměřením výzkumu genetických determinantů odpovědí na β-blokátory u hypertenze, ischemické choroby srdeční a srdečního selhání. V každém případě, R389 alelu nebo S49-R389 haplotyp byla spojena s větší reakci na β-blokády, pravděpodobně kvůli větší adrenergní aktivity s touto alelou a haplotyp. Například, léčba hypertenze s metoprolol vyrábí větší snížení krevního tlaku u pacientů, kteří byli homozygotní pro S49-R389 haplotyp než u nosičů G49 nebo G389 alelu. U pacientů s ischemickou chorobou srdeční byl haplotyp S49-R389 spojen se zvýšeným rizikem úmrtí ve srovnání s jinými haplotypy, což je účinek negovaný léčbou atenololem. U pacientů se srdečním selháním, homozygotní R389 genotyp byl spojen s větší zlepšení ejekční frakce levé komory s carvedilol or metoprolol a větší přežití výhody s bucindolol . Tyto klinické údaje jsou v souladu s in vitro údajů naznačuje větší agonista-zprostředkované účinky (např. větší sympatický nervový systém-řízený hemodynamické účinky) s S49 a R389 alely a naznačují, že ADRB1 genotyp je důležitou determinantou krevní tlak a srdeční reakce k β-blokátory.
genotyp ADRB1 je také spojen s snášenlivostí β-blokátorů při srdečním selhání. beta-blokátory jsou indikovány u pacientů se srdečním selháním, protože se tlumí škodlivé účinky sympatického nervového systému na srdeční selhání progrese. Snížení srdeční kontraktility), mohou při prvním spuštění zhoršit srdeční selhání. Z tohoto důvodu musí být zahájeny ve velmi nízkých dávkách s pečlivou titrací. Ačkoli většina pacientů se srdečním selháním toleruje zahájení β-blokátorů při nízkých dávkách a zpomalení titrace, u některých dochází k významné exacerbaci srdečního selhání. Vlivem ADRB1 genotypu na snášenlivost β-blokátory zahájení a titrace byla zkoumána a bylo zjištěno, že dopravci z G389 alelu nebo S49 homozygotů častěji vyžadují zvyšuje při současném srdečním selhání terapie (převážně diuretika), příznaky zhoršení srdečního selhání v průběhu β-blokátory titrace, než pacienti s ostatními genotypy.
gen pro alfa 2C-adrenergní receptor (ADRA2C), který pomáhá regulovat adrenergní aktivitu, má také koreluje s β-blokátory reakci. Stimulace ADRA2C reguluje sympatickou odpověď inhibicí uvolňování norepinefrinu. Na ADRA2C Del322-325 polymorfismus způsobuje in-frame delece 12 nukleových kyselin, což má za následek ztrátu 4 aminokyselin v ADRA2C bílkovin a ke ztrátě funkce proteinu. Očekává se, že ztráta funkce ADRA2C povede k menší inhibici uvolňování norepinefrinu a následně ke zvýšení hladin norepinefrinu a sympatického tónu. Frekvence Del322-325 varianta vykazuje označené variabilita podle původu, s frekvencí přibližně 40% v Afrických Američanů a <5% u pacientů Evropského původu. Ve velké, multicentrické, randomizované, placebem kontrolované srdeční selhání soudu, vyšetřovatelé zjistili, že jedinci s Del322-325 alela měl větší snížení sympatické aktivity s bucindolol, neselektivní β-blokátor s α1-blokátory receptorů vlastnosti. Jedinci s genotypem divokého typu (Ins322-325)ADRA2C však získali významný přínos pro přežití z bucindololu, zatímco nosiče alely Del322-325 ne. Mechanismus, který je základem této asociace, nebyl stanoven. Nicméně, to bylo předpokládal, že významné sympatolytika činnost s bucindolol v Del322-325 alela dopravci způsobily škodlivé klinické účinky. Tato zjištění mohou vysvětlit negativní souvislost mezi užíváním bucindololu a přežitím srdečního selhání ve studované populaci celkově. Konkrétně, zatímco bylo prokázáno, že karvedilol, metoprolol a bisoprolol zlepšují přežití při srdečním selhání, bucindolol nebyl . Nicméně, ve srovnání s jinými β-blokátory zkoušky, soud s bucindolol zapsal velký počet Afrických Američanů, v nichž Del322-325 alela, spojené s nedostatkem prospěch s bucindolol, je 10 krát častější.