V posledních letech, tumor lysis syndrom (TLS), onkologické nouze, obvykle spojené s cytotoxickou terapií, je více pravděpodobné, že být viděn v celém spektru typů rakoviny . Dříve považován za riziko především u hematologických malignit jako je Burkittův lymfom a akutní lymfoblastické leukémie (ALL), TLS je nyní pozorovat v malignit že jen zřídka byly spojené s TLS, včetně pevných nádorů . Tato změna je pravděpodobně výsledkem několika faktorů, včetně dostupnosti účinných cytotoxických přípravků pro širší spektrum malignit, stejně jako nedostatečné využívání profylaktické terapie adekvátně zabránit TLS . I když poskytovatelé zdravotní péče, kteří vyjádřili obavy ohledně TLS riziko související s novější chemoterapie způsoby, nejsou důsledně s využitím jednoduché opatření pro snížení TLS riziko v jejich rozšířené spektrum pacientů s rizikem TLS . Se stále silnější chemoterapie používá k léčbě pacientů, je více než kdy jindy důležité, aby pacienti podstoupit posouzení rizik pro TLS v rozkazu, že oni mohou získat vhodnou léčbu, aby se snížilo riziko výskytu. V tomto článku jsme se prozkoumat několik klíčových oblastí týkajících se vyvíjející znalosti TLS prevence, které odrážejí měnící se povaze onemocnění v současné klinické praxi, a některé často přehlíženy otázky důležité pro pochopení TLS. Kromě toho přezkoumáváme současné a měnící se přístupy k hodnocení rizik a řízení TLS.
definice TLS
TLS nastává, když se buněčné složky nádorových buněk uvolňují do krve po lýze, obvykle po chemoterapii nebo radiační terapii . To se vyznačuje tím, hyperurikémie, hyperkalémie, hyperfosfatémie a hypokalcémie, faktory, které mohou přetížit těla homeostatické mechanismy a zahltit kapacitu pro normální vylučování těchto materiálů . To zase způsobuje různé projevy TLS, včetně akutního selhání ledvin a zástavy srdce v důsledku abnormalit elektrolytů . Malignity, které obvykle vedou k TLS, jsou ty, které mají vysokou míru proliferace a / nebo velkou nádorovou zátěž, jako jsou lymfomy a akutní leukémie . Navíc pacienti, jejichž melanom je zvláště citlivý na chemoterapii, mají také větší pravděpodobnost výskytu TLS . TLS vyskytující se v nepřítomnosti cytotoxické terapie-je dalším problémem u pacientů s malignitami, kteří jsou ohroženi TLS, a mnoho stejných rizikových faktorů a preventivních opatření vhodných pro TLS platí také pro spontánní TLS .
standardní definice pro TLS se skládá ze dvou samostatných definice— klinický TLS (CTL) a laboratorní TLS (LTLS) — standardizované Káhiře & Biskup v roce 2004, a na základě dřívější definice Hande & Garrow v roce 1993 (Tabulka 1). V roce 2011 Howard et al. navrhované revize Káhirského biskupství &. Upravený Howard definice LTLS ≥2 z následujících metabolické abnormality vyskytující se současně do 3 dní před a do 7 dní po zahájení léčby: hyperurikémie (>8.0 mg/dl), hyperkalémie (>6.0 mmol/l), hyperfosfatémie (>4,5 mg/dl) a hypokalcémie (korigované Ca <7,0 mg/dl, ionizované Ca <1.12 mg/dl). Upravený Howard definice pro CTL je stejný jako laboratorní definované TLS, a je doprovázen zvýšenou hladinu kreatininu, záchvaty, srdeční arytmie, nebo smrt. Kromě toho je jakákoli symptomatická hypokalcémie považována za diagnostickou .
TLS v solidní nádory
i když TLS již dlouho předpokládá, že se projevují především v hematologické malignity, kazuistiky TLS v solidní nádory mají stále častěji za posledních deset let . Rozmanitost těchto zpráv je příliš široká, aby zpráva komplexně; nicméně, níže je několik příkladů výskytu TLS v různých typech solidních nádorů.
a 2006 publication by Mott et al. hlášené LTL u tří různých pacientů-dva s karcinomem prsu a jeden s malobuněčným karcinomem . 47-letá žena s metastazujícím karcinomem prsu, dříve léčených přípravkem doxorubicin a docetaxel vyvinutý TLS s diagnostikou na základě zvýšené hladiny kyseliny močové (UA) a laktátdehydrogenázy (LDH), po zahájení léčby přípravkem fluorouracil (5FU), epirubicinu a cyklofosfamidu (FEC). Její LDH a UA—i když nenahrané před chemoterapií—dosáhla 916 IU/dL (normální rozmezí 60-200) a 10 mg/dL (normální rozmezí 2.4-7.9), respektive po jednom dni léčby. Tyto hladiny se do určité míry snížily večer 2. dne, a přestože se hladina UA normalizovala, LDH zůstala výrazně nad normálním rozsahem . V druhém případě, 44-rok-stará žena s rakovinou prsu, původně léčených docetaxelem bez komplikací vyvinutý TLS, po gemcitabin + cisplatina byla zahájena pro metastatické onemocnění. Laboratorní hodnoty pacienta byly významné pro zvýšení LDH, fosforu, draslíku, UA, kreatininu a snížení vápníku po 4 dnech karboplatiny a etoposidu. Hlášena byla také 76letá žena s malobuněčným karcinomem, u které se po 4 dnech karboplatiny a etoposidu vyvinula zvýšená UA, sérový draslík, fosfor a snížený vápník .
TLS u nemalobuněčného karcinomu plic — NSCLC) – jak spinocelulárního karcinomu, tak adenokarcinomu – byl hlášen v několika případech, včetně po léčbě docetaxelem, kyselinou zoledronovou, radioterapií a alespoň v jednom případě spontánně. Pacient s metastazujícím karcinomem tlustého střeva, u kterého byla chemoterapie vyloučena z důvodu jaterních metastáz způsobujících hyperbilirubinemii a transaminitidu, podstoupil léčbu monoklonální protilátkou cetuximab . Funkce ledvin zhoršila po 18 hodin, a pacient zkušený zvýšení UA, fosfor, draslík, a snížil vápníku, v souladu s CTL.
intenzivní lýza nádoru (i když není diagnostická pro TLS) byla pozorována u 33letého pacienta s hepatocelulárním karcinomem, který byl léčen sorafenibem, inhibitorem tyrosinkinázy . Čtyři dny po zahájení léčby, zažil únavu a horečku; laboratorní studie zjistila, že ve srovnání s pre-léčba základní, draslíku se zvýšil a vápníku snížil, i když kreatininu a fosforu byly zhruba beze změny a jeho UA snížil .
44-letý pacient s primární retroperitoneální sarkom měkké tkáně byl dán kombinací chemoterapie režimem cisplatina, adriamycin, a dakarbazin po chemosenzitivitu test ukázal, že zhoubný nádor byl citlivý na tyto látky . Po 4 dnech, pacient zažil bušení srdce, dušnost, tlak na hrudi, a oligurie, doprovázena abnormálně vysoké hladiny kreatininu, stejně jako hyperurikémie, hyperfosfatemie, hypokalcemie diagnostické pro CTL, a akutní selhání ledvin. CTLS byl také hlášen u 60letého pacienta s rekurentním karcinomem endometria, který dostával karboplatinu a paklitaxel . Čtyři dny po léčbě oběma látkami předložila na pohotovost dušnost, slabost, únava, metabolické a elektrolytové abnormality, stejně jako hladiny UA, draslíku a fosfátů v souladu s TLS .
byly také publikovány kazuistiky TLS vyplývající z léčby metastatického melanomu (MM). U 56letého pacienta s bolestí břicha, zvracením a úbytkem hmotnosti trvajícím 2 měsíce byla diagnostikována MM a léčena intravenózním hydrokortizonem pro hyperkalcémii . Následující den laboratorní hodnoty indikovaly nástup CTL; léčba TLS spolu s vysazením hydrokortizonu vedla k ústupu příznaků . 61-letý pacient prezentovány s névus v břišní stěně, a melanom rozšiřuje do boční rozpětí a invaze lymfatických cest byla diagnostikována a excize provedena . O šest měsíců později, melanom byl nalezen v 6 z 15 lymfatických uzlin, MM, mají rozšířené navzdory léčbě s jedním cyklus granulocyty makrofágy–kolonie stimulující faktor. Byla zahájena chemoterapie cisplatiny, vinblastinu a dakarbazinu spolu s interleukinem-2 a interferonem-α. LDH dramaticky vzrostl během 24 hodin. Do 3. dne se objevily příznaky CTLS a následující den byla chemoterapie přerušena.
41-letý pacient s metastazujícím melanomem zahájeno na cisplatina, dakarbazin a interferon vyvinutý oligurie na 2. den po chemoterapii a příznaky CTL den 4; akutní selhání ledvin vyvinut krátce poté . Potenciální vyšší účinnost nových chemoterapeutických režimů může být spojena se zvýšeným rizikem TLS.
spontánní TLS
termín „spontánní TLS“ označuje projevy TLS u pacientů, kteří nedostali cytotoxickou léčbu . Stejně jako u TLS souvisejících s léčbou se předpokládalo, že spontánní TLS se primárně omezuje na hematologické rakoviny . I když je to do značné míry případ, byly hlášeny případy spontánního TLS u solidních nádorů . Kazuistiky spontánní TLS v hematologické nádory zahrnují případy, vyskytující se u pacientů s Burkittův lymfom, non-Hodgkinův lymfom, akutní myeloidní leukémie, lymfom B-buněk, a tak, mezi ostatními . Solidní nádory, v nichž spontánní TLS byl pozorován patří rakovina prsu, rakovina žaludku, nádory zárodečných buněk, gastrointestinální adenokarcinom, spinocelulární karcinom plic, a metastatického vykastrovat-rezistentní karcinom prostaty . Hyperfosfatemie je méně častá u spontánního než nespontánního TLS, pravděpodobně proto, že uvolňování fosfátů při lýze je méně dosažitelné, když proběhla cytotoxická terapie .
rizikové faktory TLS
hodnocení rizik je zásadní pro řízení TLS, zejména s ohledem na vysoce účinné možnosti prevence a léčby dostupné klinickým lékařům. Zatímco obecné rizikové faktory pro TLS jsou obvykle dobře pochopeny, stratifikace pacientů se specifickými typy malignity, ve specifických stádiích onemocnění, se zvláštními projevy nemoci je podstatně složitější úkol . Cairo et al. vyvinula několik posouzení rizik modely, které umožňují odhad rizika na základě typu rakoviny, stejně jako několik klíčových faktorů, včetně výběru chemoterapie, stavu funkce ledvin, a onemocnění, fázi, mimo jiné úvahy . Tyto modely, zatímco informativní, může být náročné implementovat v klinickém prostředí, částečně proto, že obsahují 6 samostatné algoritmy. Howard a kol. vyvinul jediný zjednodušený algoritmus pro hodnocení rizik spolu s doporučenou terapií, která, i když je méně podrobná,je pro klinické účely poněkud přístupnější (Obrázek 1). Adaptační algoritmus vyvinutý Wetzstein, za celkový přístup k řízení TLS, je vidět na Obrázku 2.
Tumor lysis syndrom léčba (TLS) stratifikace algoritmus ].
Algoritmus pro řízení tumor lysis syndrom (TLS) ,,]. CMP, kompletní metabolický panel, EKG, elektrokardiogram; G6PD, glukóza-6-fosfátdehydrogenáza; IV, intravenózní; LDH, laktátdehydrogenáza; PO, ústy.
rizikové faktory pro TLS související s velikostí a expanzí nádoru zahrnují objemný nádor, široké metastatické rozptýlení a postižení orgánů a / nebo kostní dřeně . Riziko TLS se zvyšuje, pokud existuje vysoký potenciál pro buněčnou lýzu; například v případech vysoké proliferace a citlivosti nádoru na konkrétní cytotoxické terapie a v době, kdy je intenzita terapie zvláště vysoká . Zdravotní stav pacienta, za malignity týkající se faktorů, může také ovlivnit riziko TLS, včetně přítomnosti hypotenze, dehydratace, kyselé moči (z důvodu větší náchylnosti UA crystalize při nízkém pH), oligurie, pre-rakoviny, nefropatie, a předchozí zkušenosti s nefrotoxických látek . Léky a další sloučeniny, které mají tendenci zvyšovat hladiny UA (Tabulka 2), jsou dalšími rizikovými faktory pro TLS.
Úvahy v řízení TLS
Několik klíčových úvah a konkrétní úkoly jsou zásadní v řízení TLS. Patří sem hodnocení rizik, řízení tekutin pro profylaxi TLS a vhodná léková terapie pro profylaxi a léčbu TLS. Kromě toho, kde bude aplikována léčba rasburikázou, je třeba vzít v úvahu probíhající debaty a současné znalosti týkající se vhodných dávkových množství a přístupů k dávkování (např.
klinické zkušenosti naznačují, že poskytnutí vhodné profylaktické terapie TLS může být rozdílem mezi úspěšnými a neúspěšnými výsledky u rizikových pacientů . Vhodná léčba TLS by měla být zaměřena na hodnocení rizik pacientů s nádorovým onemocněním, případně preventivní léčbu, monitorování elektrolytů u pacientů podstupujících cytotoxickou léčbu a podle potřeby rychlou vhodnou terapeutickou intervenci .
řízení tekutin je klíčem k prevenci TLS . To zahrnuje jak intenzivní aplikaci hydratace, tak diurézu k udržení toku moči, který bude likvidovat systémovou UA a fosfát. Alkalizace moči hydrogenuhličitanem sodným byla standardním přístupem v léčbě TLS ke zvýšení vylučování urátu . Alkalizace je však spojeno se snížením rozpustnosti fosforečnanu vápenatého, čímž se potenciálně vytváří problém v nastavení hyperfosfatemie, vážnější stav než ten, jejím cílem je léčit . Pokyny pro správu TLS z roku 2008 uvádějí, že hydrogenuhličitan sodný se již pro správu TLS nedoporučuje . Důvodem tohoto doporučení je, že ačkoli alkalizace podporuje vylučování UA, má relativně malý dopad na rozpustnost xanthinu a hypoxanthinu. Alopurinol, základní kámen prevence TLS, se používá k prevenci tvorby UA. Snižuje tvorbu UA inhibicí enzymu (XO), který převádí xanthin na hypoxanthin na UA. Inhibice XO vede ke zvýšeným hladinám xanthinu a hypoxanthinu. Proto, vzhledem k riziku oba xanthin krystalizace, vápník fosfát srážek, stejně jako výskyt metabolické alkalózy související s alkalizace, nástroj pro rutinní použití hydrogenuhličitanu sodného pro prevenci TLS vypadl z laskavosti . Dohromady toto riziko navíc riziko vápník fosfát srážek, stejně jako metabolické alkalózy související s alkalizaci, výzvy klinické utility hydrogenuhličitanu sodného. To je také případ, že u pacientů léčených rasburikázou, alkalizaci byla spojena s potenciálním rizikem akutního selhání ledvin, a v roce 2008 TLS pokyny ohledem alkalizaci jako kontraindikován u pacientů léčených rasburikázou .
Allopurinol se běžně používá v TLS řízení na snížení konverze xanthin a hypoxanthin na UA, proces, pro který je vysoce efektivní . Alopurinol je však neúčinný při snižování UA vytvořeného před léčbou a jeho pomalá doba do účinnosti může vyžadovat odložení chemoterapie nebo snížení dávky chemoterapie u pacientů s akutním selháním ledvin. Vzhledem k jeho nízké hladiny rozpustnost, alopurinol, zvýšením systémové úrovně xanthin a hypoxanthin, může také podporovat obstrukční uropatie . Snížená clearance chemoterapeutických léčiv na bázi purinů je dalším rysem alopurinolu, který může vyžadovat snížení dávky těchto chemoterapeutických látek .
Rasburikáza, první rekombinantní urikolytická látka, rychle snižuje hladiny UA eliminací stávající UA . Účinnost rasburikázy při vyčerpání UA zahrnuje její enzymatickou degradaci UA na alantoin, který je vysoce rozpustný a není spojen s nežádoucími účinky u lidských pacientů . Vyšetřovatelé prokázali, že rasburikáza je bezpečná a účinná při profylaxi nebo léčbě hyperurikémie u pacientů s leukémií nebo lymfomem . Rasburikáza je FDA schválených pro počáteční vedení dětských a dospělých pacientů s leukémií, lymfomů a solidních nádorů malignitami, kteří jsou léčeni protinádorové terapie očekává, že v důsledku nádorového rozpadu a následné zvýšení plazmatické UA . Rasburikáza se doporučuje jako léčba první volby u pacientů s vysokým rizikem TLS a používá se také v Evropě k léčbě dospělých pacientů se středním rizikem .
je třeba poznamenat, že rasburikáza je kontraindikována u pacientů s deficitem glukóza-6-fosfátdehydrogenázy (G6PD), protože tito pacienti mají zvýšené riziko hemolýzy . Mezi pacienty, u kterých je větší pravděpodobnost nedostatku G6PD, patří Afroameričané a někteří lidé středomořského a jihovýchodního Asijského původu .
potenciální výhody použití rasburikázy v sekvenční kombinaci s alopurinolem byla prozkoumána v open-label studie fáze III, ve kterých 275 pacientů s hematologických malignit byli randomizováni k léčbě alopurinolem (300 mg/d) nebo rasburikáza (0.20 mg/kg/d) nebo oba po dobu 5 dnů . Skupina sekvenční kombinace dostávala rasburikázu ve dnech 1 až 3 a alopurinol ve dnech 3 až 5 s přesahem v den 3. Míra odpovědi s ohledem na sérovou UA byla 87% u pacientů léčených pouze rasburikázou, 78% u pacientů léčených kombinací a 66% u monoterapie alopurinolem . Rasburikáza byla významně účinnější než alopurinol (P=0, 001), zatímco kombinace nedosáhla statisticky významné superiority nad samotným alopurinolem (P=0, 06). Podobné výsledky byly pozorovány u podskupin pacientů se zvýšeným rizikem TLS a u pacientů s hyperurikémií na začátku léčby. Nežádoucí účinky související s léčbou byly mezi léčebnými skupinami vzácné a podobné. Dva předměty v každém z monoterapii zkušený akutní selhání ledvin (2% pro každou skupinu), zatímco 5 osob (5%) ve skupině s kombinovanou terapií zkušený akutní selhání ledvin .
Podání rasburikázy
ideální způsob dávkování rasburikázy byla oblast nějaké debatě, s jeden-čas dávkování, a to buď jako pevné, nebo na základě hmotnosti dávky, je přednostní mnoho více než hmotnost-based, multi-dose terapie. Vskutku, navzdory doporučení FDA pro dávkování 0.2 mg / kg / d po dobu až 5 dnů používá většina profylaktické léčby rasburikázou ve Spojených státech plochou dávku 3 mg až 7,5 mg denně . Řada malých studií prokázala účinnost jedné fixní nebo váhové dávky rasburikázy při snižování UA u pacientů s TLS nebo u pacientů s vysokým rizikem TLS. Fixní dávky použité v těchto studiích byly 3 mg, 6 mg a 7,5 mg. Dávkování podle hmotnosti bylo buď 0, 15 nebo 0, 05 mg / kg . Retrospektivní hodnocení z roku 2006 zkoumala účinnost fixní 3 mg rasburikázy dána 43 pacientů s hematologických malignit, kteří byli léčeni chemoterapií nebo transplantace krvetvorných kmenových buněk. Všechny předměty ve studii byly hyperurikemická, s 15 pacientů s laboratorní hodnoty svědčící pro TLS a zbytek na zvýšené riziko pro TLS. Pacientům byl podáván alopurinol „podle potřeby“, aby potlačil tvorbu UA. U většiny pacientů došlo během prvních 24 hodin k významnému poklesu UA a 6 subjektů vyžadovalo další dávku rasburikázy: 2 dostali 1.Druhá dávka 5 mg a 4 dostali druhou dávku 3 mg. Během 48 hodin se UA normalizovala u všech pacientů a žádný z nich nevyžadoval třetí dávku .
retrospektivní přezkum z roku 2009 posoudila použití hmotnost-přístup založený na rasburikázu terapie u 21 pacientů s rakovinou, s dávkováním na základě ideální tělesné hmotnosti (n=11); v případech, kdy pacient byl v přebytku ve výši 30% z ideální tělesné hmotnosti (n=10), upravené dávka byla dána. Průměrná podaná počáteční dávka byla 0,15 mg / kg ± 0,03. Všichni pacienti ve studii měli laboratorní hodnoty odrážející TLS nebo vysoké riziko TLS a všichni pacienti dostávali alopurinol. Během 6 hodin léčby bylo průměrné snížení UA od výchozí hodnoty 65,3% ± 17,3 a během 24 hodin byly hladiny UA sníženy o 89,7% ± 9,0%. Nebyly hlášeny žádné údaje týkající se dalších dávek . Účinnost fixní dávky byla také prokázána u malého počtu pacientů se spontánním TLS .
nedávno publikoval graf recenzi od naší instituce, jeden fixní a hmotnosti-na základě podání rasburikázy v 373 hodnocena u pacientů s malignitami, ale při různých úrovních rizika pro TLS, se snažil zjistit účinnost těchto přístupů k dávkování ve větší a rozmanitější populace pacientů . Primárním cílovým parametrem tohoto přehledu grafů byla normalizace UA za 24 hodin; sekundární cílové parametry byly normalizace UA za 48 a 72 hodin . Bylo zjištěno, že léčba ve všech skupinách je vysoce účinná, přičemž pouze 6 studovaných subjektů nedosáhlo normalizovaných hladin UA během 24 hodin. Nebyly zjištěny žádné významné rozdíly mezi dávkovacími skupinami pro žádný z cílových parametrů, i když bylo zjištěno, že 3 mg mají slabší účinek na snížení UA. To znamená, že zatímco 3 mg dávka byla stejně účinná v dosažení úspěšnost léčby (tj. <7,5 mg/dL do 24 hodin), střední UA úrovni v 24 hodin ve 3 mg skupiny byl 3.69 mg/dL ve srovnání 1,71 mg/dL , 1.42 mg/dL , a 1,03 mg/dL do 6 mg, 7.5 mg, respektive dávkové skupiny podle hmotnosti . Po 24 nebo 72 hodinách nebyly pozorovány žádné významné rozdíly mezi skupinami pacientů s nízkým, středním a vysokým rizikem, zatímco takový rozdíl byl pozorován po 48 hodinách ve skupině s nízkým rizikem (P=0, 017).
nedávná randomizovaná, otevřená klinická studie srovnávala dvě rasburikáza režimů v 80 pacientů s vysokým rizikem TLS (definované jako přítomnost hyperurikémie nebo velmi agresivní lymfom nebo leukémie) nebo potenciální riziko (definované jako agresivní lymfom nebo leukémie a LDH ≥horní normální limit, nebo stupeň nebo stupně ≥3, nemoc, nebo fázi 1 nebo 2 onemocnění s ≥1 lymfatických uzlin/nádoru >5 cm) . Režimy byly 0,15 mg/kg jako jedna dávka následuje podle potřeby dávkování oproti stejné dávce podané denně po dobu 5 dnů. Všechny ale 1 pacienta se vyskytla normalizované UA do 24 hodin, a UA dosáhl nedetekovatelné hladiny během 4 hodin, 84% sledovaných osob. UA hladiny byly převážně setrvalé, v obou skupinách s výjimkou 5 pacientů v high-riziko, single-dávka ruku, kdo nutná druhá dávka během 5-denního průběhu studie. Dva z těchto pacientů vyžadovali druhou dávku 3. den, 1 pacient 4. den a 1 pacient 5. den. Všech 5 z těchto pacientů byl velmi agresivní lymfom a/nebo objemný nádor, včetně 3 s difuzní velkobuněčný B-lymfom, 1 Burkittův lymfom, a 1 s Burkittův-jako nemoc. Třetí dávku nevyžadovali žádní pacienti .
zkušenosti s rasburikázou ukázaly, že je velmi dobře snášena, přičemž vedlejší účinky tohoto přípravku mají tendenci se shlukovat kolem hypersenzitivity/alergických reakcí. Patří mezi ně vyrážka/svědění, methemoglobinémie, horečka, neutropenie, hypoxie a vzácně anafylaktický šok. Může se také objevit anémie a, jak již bylo uvedeno, pacienti s nedostatkem G6PD by neměli být léčeni rasburikázou . V otevřené studii one head-to-head, ve které byla léčba jednou dávkou rasburikázy srovnávána s pěti denními dávkami, byl výskyt nejčastějších nežádoucích účinků-obecně mírné až střední závažnosti (např.