ved at udføre en rutinemæssig genetisk screening på 66 patienter med en arvelig form for klubfod fandt Christina Gurnett, MD, PhD, en pædiatrisk genetiker og neurolog ved St. Louis Børnehospital og hendes kolleger abnormiteter i en region med kromosom 17 hos fire patienter. Tre af patienterne havde små tilbagevendende DNA-duplikationer, og den ene havde en lille tilbagevendende DNA-deletion på kromosom 17.
“hvad vi lærer om fødselsdefekter er, at for nogle gener involveret i meget tidlig fosterudvikling, hvis du enten har for meget eller for lidt af dem, kan du udvikle den samme tilstand,” siger Gurnett. “Dette ser ud til at være tilfældet for clubfoot.”
resultaterne offentliggøres i 9.juli-udgaven af American Journal of Human Genetics.
forskerne kørte en test, der almindeligvis blev brugt til at evaluere børn for neuroudviklingsforstyrrelser som autisme kaldet en kromosomal mikroarray. Gurnett, adjunkt i neurologi, pædiatri og ortopædkirurgi, sagde, at dette er første gang, forskere har brugt denne type test specifikt til isoleret klubfod.
“da få gener tidligere er blevet impliceret i clubfoot, repræsenterer denne opdagelse den mest almindelige årsag til isoleret clubfoot fundet til dato,” siger Gurnett. “Denne teknologi kan straks bruges til genetisk testning.”
næsten en ud af 1.000 babyer er født med klumpfod, og en fjerdedel af dem har en familiehistorie af fødselsdefekten, hvilket får knogler og led i foden til at blive justeret forkert. Tilstanden forekommer hos drenge dobbelt så ofte som hos piger. Hvis de ikke behandles, går de berørte på ydersiden af deres fødder, hvilket kan føre til langvarig smerte og handicap. Standardbehandling for mildere former for clubfoot involverer blid manipulation og støbning af fødderne over flere uger og derefter iført en bøjle i flere år. Behandling for mere alvorlige former kræver kirurgi.
oprindeligt screenede Gurnett og hendes forskerteam, herunder Matthæus B. Dobbs, MD, lektor i ortopædkirurgi ved School of Medicine, DNA fra 40 patienter med arvelig klubfod. To viste sig at have næsten identiske DNA-duplikationer på kromosom 17 i en region, der tidligere var knyttet til abnormiteter i lemmer, udviklingsforsinkelser og hjertefejl. Denne DNA-duplikering blev ikke fundet i DNA fra 700 kontrolpersoner uden klubfod.
de screenede derefter 26 yderligere patienter og fandt en anden clubfoot-patient med en duplikering i kromosom 17 og en mere med en deletion, hvilket resulterede i fire patienter på 66 screenet med defekter på kromosom 17.
for at bestemme, at de kromosomale duplikationer blev arvet, kørte teamet de samme tests på 10 familiemedlemmer af de tre patienter med duplikationerne. Alle de familiemedlemmer, der havde klumpfod og dobbeltarbejde var mandlige. Et kvindeligt familiemedlem med duplikationen havde hoftedysplasi, men ikke klumpfod.
Dobbs siger, at resultaterne kan få ortopædkirurger til at overveje denne let tilgængelige genetiske screeningstest for børn, der har arvet klubfod og kan være i risiko for hofteabnormiteter.
“vores resultater er signifikante, fordi de var til stede i 6 procent af familiære clubfoot-tilfælde testet og var forbundet med clubfeet, der var stive og tilbøjelige til et vanskeligt behandlingsforløb,” siger Dobbs. “Hofteabnormaliteter, inklusive hoftedysplasi, blev også set hos nogle af patienterne. Disse genetiske fund kan gøre det muligt for ortopædkirurger bedre at forudsige respons på clubfoot-behandling og også at identificere en clubfoot-patientgruppe, der muligvis også har brug for omhyggelig hoftescreening.”
i en undersøgelse fra 2008 fandt Gurnett og Dobbs, at en mutation i PITKS1, et gen, der var kritisk for tidlig udvikling af underekstremiteter, var knyttet til klubfod hos mennesker. Det var det første gen impliceret som årsag til fødselsdefekten, og Gurnett sagde, at det ser ud til at være relateret til de abnormiteter, de nu har fundet på kromosom 17.
“der er to gener, der vides at være involveret i lemmerudvikling, der er placeret i kromosom 17-regionen,” siger Gurnett. “PITKS1-genet tænder tilfældigvis på et af disse gener, TBKS4. Begge gener spiller en rolle i benudviklingen, men er ikke involveret i udviklingen af armen og forklarer, hvorfor klubfod kun påvirker benet. Vi begynder at forstå den genetiske vej, hvormed clubfoot udvikler sig, og vi tror, at det er en abnormitet i meget tidlig lemudvikling, sandsynligvis i første trimester af graviditeten.”
mens TBH4 er den mest sandsynlige kandidat i kromosom 17-regionen knyttet til clubfoot, sagde Gurnett, at der er behov for mere forskning og data.
“vi rammer måske toppen af isbjerget,” siger hun. “Nu hvor vi har identificeret en bestemt genabnormalitet, som disse patienter har til fælles, ser vi på røntgenstråler af fødderne og andre knogler for at få flere spor om, hvad der foregår hos disse og andre patienter.”
de screener nu DNA fra 1.000 patienter med klumpfod for at se efter yderligere DNA-duplikationer eller sletninger på kromosom 17.
finansiering til denne forskning blev leveret af Shriners Hospital for Children, Children ‘s Discovery Institute, St. Louis Children’ s Hospital Foundation, National Institutes of Health, March of Dimes Basil O ‘ Connor Starter Scholar Research-prisen, Orthopedic Research and Education Foundation og Pediatric Orthopedic Society of North America.