Al realizar un examen genético de rutina en 66 pacientes con una forma hereditaria de pie zambo, Christina Gurnett, MD, PhD, genetista pediátrica y neuróloga de la Universidad de Washington en el Hospital Infantil de St.Louis, y sus colegas encontraron anomalías en una región del cromosoma 17 en cuatro pacientes. Tres de los pacientes tenían pequeñas duplicaciones de ADN recurrentes y uno tenía una pequeña deleción de ADN recurrente en el cromosoma 17.
«Lo que estamos aprendiendo sobre los defectos de nacimiento es que para algunos genes involucrados en el desarrollo fetal muy temprano, si tienes demasiado o muy poco de ellos, puedes desarrollar la misma afección», dice Gurnett. «Este parece ser el caso del pie zambo.»
Los resultados se publicarán en la edición del 9 de julio del American Journal of Human Genetics.
Los investigadores realizaron una prueba comúnmente utilizada para evaluar a los niños para detectar trastornos del desarrollo neurológico, como el autismo, llamada microarray cromosómico. Gurnett, profesor asistente de neurología, pediatría y cirugía ortopédica, dijo que esta es la primera vez que los investigadores utilizan este tipo de prueba específicamente para el pie zambo aislado.
«Dado que se han implicado pocos genes en el pie zambo, este descubrimiento representa la causa más común de pie zambo aislado encontrada hasta la fecha», dice Gurnett. «Esta tecnología se puede utilizar inmediatamente para pruebas genéticas.»
Casi uno de cada 1.000 bebés nace con pie zambo y una cuarta parte de ellos tiene antecedentes familiares del defecto de nacimiento, que hace que los huesos y las articulaciones del pie se alineen incorrectamente. La afección ocurre en los niños con el doble de frecuencia que en las niñas. Si no se trata, los afectados caminan por la parte exterior de los pies, lo que puede provocar dolor y discapacidad a largo plazo. El tratamiento estándar para las formas más suaves de pie zambo implica una manipulación suave y una fundición de los pies durante varias semanas, luego el uso de un corsé durante varios años. El tratamiento para las formas más graves requiere cirugía.
Inicialmente, Gurnett y su equipo de investigación, incluido Matthew B. Dobbs, MD, profesor asociado de cirugía ortopédica en la Escuela de Medicina, examinaron el ADN de 40 pacientes con pie zambo hereditario. Se encontró que dos tenían duplicaciones de ADN casi idénticas en el cromosoma 17 en una región previamente vinculada a anomalías en las extremidades, retrasos en el desarrollo y defectos cardíacos. Esa duplicación de ADN no se encontró en el ADN de 700 sujetos de control sin pie zambo.
A continuación, se examinaron a 26 pacientes adicionales y se encontró a otro paciente con pie zambo con una duplicación en el cromosoma 17 y a otro más con una deleción, lo que resultó en cuatro pacientes de 66 examinados con defectos en el cromosoma 17.
Para determinar que las duplicaciones cromosómicas eran hereditarias, el equipo realizó las mismas pruebas en 10 familiares de los tres pacientes con las duplicaciones. Todos los miembros de la familia que tenían pie zambo y la duplicación eran hombres. Un miembro femenino de la familia con la duplicación tenía displasia de cadera, pero no pie zambo.
Dobbs dice que los hallazgos pueden inducir a los cirujanos ortopédicos a considerar esta prueba de detección genética fácilmente disponible para niños que han heredado el pie zambo y pueden estar en riesgo de anomalías en la cadera.
«Nuestros hallazgos son significativos en el sentido de que estuvieron presentes en el 6 por ciento de los casos familiares de pie zambo examinados y se asociaron con pies zambo rígidos y propensos a un curso de tratamiento difícil», dice Dobbs. «También se observaron anomalías en la cadera, incluida la displasia de cadera, en algunos de los pacientes. Estos hallazgos genéticos pueden permitir a los cirujanos ortopédicos predecir mejor la respuesta al tratamiento del pie zambo y también identificar a un grupo de pacientes con pie zambo que también puede necesitar un examen cuidadoso de cadera.»
En un estudio de 2008, Gurnett y Dobbs encontraron que una mutación en PITX1, un gen crítico para el desarrollo temprano de las extremidades inferiores, estaba relacionada con el pie zambo en humanos. Ese fue el primer gen implicado como causa del defecto de nacimiento, y Gurnett dijo que parece estar relacionado con las anormalidades que ahora han encontrado en el cromosoma 17.
«Se sabe que hay dos genes involucrados en el desarrollo de las extremidades que se encuentran dentro de la región del cromosoma 17», dice Gurnett. «El gen PITX1 activa uno de estos genes, el TBX4. Ambos genes juegan un papel en el desarrollo de la pierna, pero no están involucrados en el desarrollo del brazo, lo que explica por qué el pie zambo solo afecta a la pierna. Estamos empezando a entender la vía genética por la que se desarrolla el pie zambo, y creemos que es una anomalía del desarrollo temprano de las extremidades, probablemente en el primer trimestre del embarazo.»
Mientras que TBX4 es el candidato más probable en la región del cromosoma 17 vinculada al pie zambo, Gurnett dijo que se necesitan más investigaciones y datos.
«Es posible que estemos golpeando la punta del iceberg», dice. «Ahora que hemos identificado una anomalía genética en particular que estos pacientes tienen en común, estamos mirando radiografías de los pies y otros huesos para obtener más pistas sobre lo que está sucediendo en estos y otros pacientes.»
Ahora están examinando el ADN de 1000 pacientes con pie zambo para buscar duplicaciones o eliminaciones de ADN adicionales en el cromosoma 17.
El financiamiento para esta investigación fue proporcionado por el Hospital Shriners para Niños, el Instituto Children’s Discovery, la Fundación del Hospital Infantil de St.Louis, los Institutos Nacionales de Salud, el Premio de Investigación Académica Inicial Basil O’Connor de March of Dimes, la Fundación de Investigación y Educación Ortopédica y la Sociedad Ortopédica Pediátrica de América del Norte.