Durch die Durchführung eines routinemäßigen genetischen Screenings an 66 Patienten mit einer vererbten Form des Klumpfußes fanden Christina Gurnett, MD, PhD, eine pädiatrische Genetikerin und Neurologin der Washington University am St. Louis Children’s Hospital, und ihre Kollegen Anomalien in einer Region von Chromosom 17 bei vier Patienten. Drei der Patienten hatten kleine wiederkehrende DNA-Duplikationen und einer hatte eine kleine wiederkehrende DNA-Deletion auf Chromosom 17.
„Was wir über Geburtsfehler lernen, ist, dass für einige Gene, die an der sehr frühen fetalen Entwicklung beteiligt sind, wenn Sie entweder zu viel oder zu wenig von ihnen haben, Sie den gleichen Zustand entwickeln können“, sagt Gurnett. „Dies scheint bei Klumpfuß der Fall zu sein.“
Die Ergebnisse werden in der Ausgabe vom 9. Juli des American Journal of Human Genetics veröffentlicht.
Die Forscher führten einen Test durch, der häufig verwendet wurde, um Kinder auf neurologische Entwicklungsstörungen wie Autismus zu untersuchen, der als chromosomaler Mikroarray bezeichnet wird. Gurnett, Assistenzprofessor für Neurologie, Pädiatrie und orthopädische Chirurgie, sagte, dies sei das erste Mal, dass Forscher diese Art von Test speziell für isolierten Klumpfuß verwendeten.
„Da bisher nur wenige Gene am Klumpfuß beteiligt waren, stellt diese Entdeckung die häufigste Ursache für isolierten Klumpfuß dar, die bisher gefunden wurde“, sagt Gurnett. „Diese Technologie kann sofort für Gentests verwendet werden.“
Fast eines von 1.000 Babys wird mit Klumpfuß geboren, und ein Viertel von ihnen hat eine Familiengeschichte des Geburtsfehlers, der dazu führt, dass die Knochen und Gelenke des Fußes falsch ausgerichtet sind. Die Erkrankung tritt bei Jungen doppelt so häufig auf wie bei Mädchen. Unbehandelt laufen die Betroffenen auf der Außenseite ihrer Füße, was zu langfristigen Schmerzen und Behinderungen führen kann. Die Standardbehandlung für mildere Formen des Klumpfußes beinhaltet eine sanfte Manipulation und ein Gießen der Füße über mehrere Wochen, dann das Tragen einer Zahnspange für mehrere Jahre. Die Behandlung schwererer Formen erfordert eine Operation.
Zunächst Gurnett und Ihr Forschungsteam, darunter Matthew B. Dobbs, MD, Associate professor für orthopädische Chirurgie an der School of Medicine, abgeschirmt die DNA von 40 Patienten mit vererbten Klumpfuß. Es wurde festgestellt, dass zwei nahezu identische DNA-Duplikationen auf Chromosom 17 in einer Region aufweisen, die zuvor mit Extremitätenanomalien, Entwicklungsverzögerungen und Herzfehlern in Verbindung gebracht wurde. Diese DNA-Duplikation wurde in der DNA von 700 Kontrollpersonen ohne Klumpfuß nicht gefunden.
Anschließend untersuchten sie 26 weitere Patienten und fanden einen weiteren Klumpfußpatienten mit einer Duplikation in Chromosom 17 und einen weiteren mit einer Deletion, was zu vier Patienten von 66 führte, die mit Defekten auf Chromosom 17 untersucht wurden.
Um festzustellen, dass die chromosomalen Duplikationen vererbt wurden, führte das Team die gleichen Tests an 10 Familienmitgliedern der drei Patienten mit den Duplikationen durch. Alle Familienmitglieder, die Klumpfuß und die Duplikation hatten, waren männlich. Ein weibliches Familienmitglied mit der Duplikation hatte Hüftdysplasie, aber keinen Klumpfuß.
Dobbs sagt, dass die Ergebnisse orthopädische Chirurgen dazu veranlassen könnten, diesen leicht verfügbaren genetischen Screening-Test für Kinder in Betracht zu ziehen, die Klumpfuß geerbt haben und möglicherweise ein Risiko für Hüftanomalien haben.
„Unsere Ergebnisse sind insofern signifikant, als sie in 6 Prozent der getesteten familiären Klumpfußfälle vorhanden waren und mit Klumpfüßen assoziiert waren, die starr und anfällig für einen schwierigen Behandlungsverlauf waren“, sagt Dobbs. „Hüftanomalien, einschließlich Hüftdysplasie, wurden auch bei einigen Patienten beobachtet. Diese genetischen Befunde können es orthopädischen Chirurgen ermöglichen, die Reaktion auf eine Klumpfußbehandlung besser vorherzusagen und auch eine Klumpfußpatientengruppe zu identifizieren, die möglicherweise ebenfalls ein sorgfältiges Hüft-Screening benötigt.“
In einer Studie von 2008 fanden Gurnett und Dobbs heraus, dass eine Mutation in PITX1, einem Gen, das für die frühe Entwicklung der unteren Extremitäten entscheidend ist, mit Klumpfuß beim Menschen verbunden war. Das war das erste Gen, das als Ursache für den Geburtsfehler in Verbindung gebracht wurde, und Gurnett sagte, es scheint mit den Anomalien zu tun zu haben, die sie jetzt auf Chromosom 17 gefunden haben.
“ Es gibt zwei Gene, von denen bekannt ist, dass sie an der Entwicklung von Gliedmaßen beteiligt sind, die sich innerhalb der Chromosom-17-Region befinden „, sagt Gurnett. „Das PITX1-Gen aktiviert zufällig eines dieser Gene, TBX4. Beide Gene spielen eine Rolle bei der Beinentwicklung, sind aber nicht an der Entwicklung des Arms beteiligt, was erklärt, warum Klumpfuß nur das Bein betrifft. Wir fangen an, den genetischen Weg zu verstehen, durch den sich Klumpfuß entwickelt, und wir denken, dass es sich um eine Abnormalität der sehr frühen Entwicklung der Gliedmaßen handelt, wahrscheinlich im ersten Trimester der Schwangerschaft.“
Während TBX4 der wahrscheinlichste Kandidat in der Chromosom-17-Region ist, die mit Klumpfuß verbunden ist, sagte Gurnett, dass mehr Forschung und Daten benötigt werden.
„Wir könnten die Spitze des Eisbergs treffen“, sagt sie. „Jetzt, da wir eine bestimmte Genanomalie identifiziert haben, die diese Patienten gemeinsam haben, betrachten wir Röntgenaufnahmen der Füße und anderer Knochen, um mehr Hinweise darauf zu erhalten, was bei diesen und anderen Patienten vor sich geht.“
Sie untersuchen jetzt DNA von 1.000 Patienten mit Klumpfuß, um nach zusätzlichen DNA-Duplikationen oder Deletionen auf Chromosom 17 zu suchen.
Die Finanzierung dieser Forschung wurde vom Shriners Hospital for Children, dem Children’s Discovery Institute, der St. Louis Children’s Hospital Foundation, den National Institutes of Health, dem March of Dimes Basil O’Connor Starter Scholar Research Award, der Orthopaedic Research and Education Foundation und der Pediatric Orthopaedic Society of North America bereitgestellt.