Amphista Therapeutics, baseret i Skotland, er det seneste firma til at udvikle lægemidler kaldet PROTACs, som er designet til at få cellen til at nedbryde skadelige proteiner til behandling af kræft.
Småmolekyllægemidler har vist utroligt potentiale til behandling af kræft ved at blokere skadelige proteiner i cellen. Imidlertid betragtes mange lovende proteinmål for kræftbehandlinger som’ udrugbare’, ofte fordi de ikke har nogen åbenbar placering, hvor et lille molekyllægemiddel kan binde.
for at tage denne udfordring blev Amphista grundlagt i 2017. Spundet ud af laboratorierne for proteinforringelsesforsker Alessio Ciulli ved University of Dundee, Det er baseret på BioCity inkubator i Glasgu.
opstarten er en af mange virksomheder, der har taget udfordringen op med at målrette mod såkaldte udrugbare proteiner. Det designer stoffer kaldet proteolyse rettet mod kimærer eller PROTACs.
generelt set er PROTACs fusioner af to molekyler — en, der binder til målproteinet, og en anden, der rekrutterer et ‘bøddelprotein’, kaldet en ligase, for at nedbryde målet. De har flere fordele i forhold til traditionelle småmolekyllægemidler, såsom at være i stand til at nedbryde mange udrugbare proteiner og være sværere for tumorer at modstå via mutationer til målproteinet.
eksempler på PROTACs under udvikling inkluderer lægemiddelprogrammer fra den amerikanske biotech Arvinas, det polske firma Captor Therapeutics og den britiske opstart Polyproks.
men ifølge Nicola Thompson, administrerende direktør for Amphista, har nuværende PROTACs tendens til at aktivere ligaser kaldet E3 ligaser, som kan ændres af tumorer for at blive resistente over for PROTACs.
“feltet har hurtigt indset, at stole på den nuværende ligase og tilhørende Kemi værktøjskasse udgør en begrænsning med hensyn til omfanget af nedbrydelige mål, modstandsprofil og evnen til at adressere celletypespecifik toksicitet,” fortalte Thompson mig.
Amphista sigter mod at fremstille PROTACs, der aktiverer en anden type bøddelproteinmaskiner kaldet allestedsnærværende proteasom-system. Dette ville give meget mere kemiske værktøjer til fremstilling af PROTACs og kunne hjælpe med at overvinde tumorresistens over for E3 ligase-baserede PROTACs.
for at finansiere den prækliniske udvikling af sine første kræftbehandlinger rejste virksomheden en Serie A-runde på 7m tidligere i denne måned og er også på udkig efter potentielle partneraftaler. Thompson sagde også, at Amphista sigter mod at rejse en Serie B-runde senere på året.
feltet PROTACs er et meget ungt felt med sin mest avancerede spiller, Arvinas, i fase I. Dette gør det til en skræmmende opgave at udvikle et lægemiddel i denne klasse. Thompson fortalte mig imidlertid, at det også er en mulighed for at ramme tidligere uopnåelige mål og kunne vise sig billigere at fremstille end RNAi, en anden type terapi, der sigter mod at nedbryde sygdomsmål.
“målrettet proteinnedbrydning åbner det druggable målrum og leverer tiltrængte lægemidler, ikke kun til behandling af kræft, men mange andre sygdomme,” bekræftede Thompson.
ifølge Maria Sagan, Videnschef hos Captor Therapeutics, har forskningen fra Ciullis gruppe bidraget meget til området PROTACs, og Amphista har en masse ekspertise, der støtter det.
“interessen for målrettet proteinnedbrydning både fra pharma og fra investorer er betydelig, så vi kan forvente, at flere og flere bioteker deltager i de kommende år,” fortalte hun mig. “Med en række mål, der stadig skal drugges, er der nok arbejde for alle.”
billede fra