Amphista Therapeutics, baserat i Glasgow, Skottland, är det senaste företaget att utveckla läkemedel som kallas PROTACs, som är utformade för att få cellen att bryta ned skadliga proteiner för att behandla cancer.
småmolekylära läkemedel har visat otrolig potential för behandling av cancer genom att blockera skadliga proteiner i cellen. Men många lovande proteinmål för cancerbehandlingar anses vara ’omöjliga’, ofta för att de inte har någon uppenbar plats där ett läkemedel med liten molekyl kan binda.
för att ta sig an denna utmaning grundades Amphista 2017. Spunnet ut ur laboratorierna för proteinnedbrytningsforskare Alessio Ciulli vid University of Dundee, är det baserat på BioCity-Inkubatorn i Glasgow.
uppstarten är ett av många företag som har tagit sig an utmaningen att rikta in sig på så kallade odrörbara proteiner. Det utformar läkemedel som kallas proteolys som riktar sig mot chimärer eller PROTACs.
i stort sett är PROTACs fusioner av två molekyler — en som binder till målproteinet och en annan som rekryterar ett ’bödelprotein’, kallat ligas, för att försämra målet. De har flera fördelar jämfört med traditionella småmolekylära läkemedel, såsom att kunna bryta ner många odrörbara proteiner och vara svårare för tumörer att motstå via mutationer till målproteinet.
exempel på PROTACs i utveckling är läkemedelsprogram av den amerikanska biotekniken Arvinas, det polska företaget Captor Therapeutics och den brittiska uppstarten Polyprox.
men enligt Nicola Thompson, VD för Amphista, tenderar nuvarande PROTACs att aktivera ligaser som kallas E3-ligaser, som kan förändras av tumörer för att bli resistenta mot PROTACs.
”fältet har snabbt insett att förlita sig på nuvarande ligas och tillhörande kemiverktygslåda utgör en begränsning när det gäller omfattningen av nedbrytbara mål, resistensprofil och förmågan att ta itu med celltypspecifik toxicitet”, sa Thompson till mig.
Amphista syftar till att göra PROTACs som aktiverar en annan typ av bödelproteinmaskiner som kallas ubiquitin-proteasomsystemet. Detta skulle ge mycket mer kemiska verktyg för att göra PROTACs, och kan hjälpa till att övervinna tumörresistens mot E3-ligasbaserade PROTACs.
för att finansiera den prekliniska utvecklingen av sina förstklassiga cancerbehandlingar, tog företaget upp en serie A-runda av 7m 7m tidigare denna månad och är också på utkik efter potentiella partneravtal. Thompson sa också att Amphista syftar till att höja en serie B-runda senare i år.
protacs fält är ett mycket ungt fält, med sin mest avancerade spelare, Arvinas, i fas I. Detta gör det till en skrämmande uppgift att utveckla ett läkemedel i denna klass. Men Thompson berättade för mig att det också är en möjlighet att träffa tidigare oåtkomliga mål och kan visa sig billigare att tillverka än RNAi, en annan typ av terapi som syftar till att försämra sjukdomsmål.
”riktad proteinnedbrytning kommer att öppna upp det läkemedelbara målutrymmet och leverera välbehövliga läkemedel, inte bara för att behandla cancer utan många andra sjukdomar”, bekräftade Thompson.
enligt Maria Sagan, Kunskapschef på Captor Therapeutics, har forskningen i Ciullis grupp bidragit mycket till området PROTACs, och Amphista har mycket expertis som stöder det.
”intresset för riktad proteinnedbrytning både från pharma och från investerare är betydande, så vi kan förvänta oss att fler och fler biotekniker kommer med under de kommande åren”, sa hon till mig. ”Med ett antal mål som återstår att drogas finns det tillräckligt med arbete för alla.”
bild från