Lægemiddelmålreceptorgener i kardiologi
liter 1-receptorer er placeret i hjertet og nyrerne, hvor de er involveret i reguleringen af hjertefrekvens, hjertekontraktilitet og plasma reninfrigivelse. B1-receptormedierede effekter bidrager vigtigt til patofysiologien af adskillige hjerte-kar-sygdomme, herunder hypertension, koronararteriesygdom og hjertesvigt. Især fører plasma-reninfrigivelse og aktivering af renin-angiotensin-aldosteronsystemet til øget blodvolumen og vasokonstriktion ved hypertension. Stigninger i hjertefrekvens og hjertekontraktilitet øger myokardisk iltbehov, hvilket bidrager til myokardisk iskæmi hos patienter med koronar hjertesygdom. Desuden er øget sympatisk nervesystemaktivitet en af de primære mekanismer, der bidrager til hjerteomdannelse og hjertesvigt progression. Følgelig udøver kur-blokkere gavnlige virkninger på tværs af hjerte-kar-sygdomme, hvilket resulterer i blodtryksreduktion i hypertension, nedsættelse af myokardisk iltbehov ved iskæmisk hjertesygdom og dæmpning af hjerteomdannelse ved hjertesvigt. Der er evidens for, at genetisk variation for den Karp-1-adrenerge receptor (ADRB1) kan påvirke effektiviteten af behandlingen med Karp-blokkere.
ADRB1 er kodet af et intronløst gen placeret på kromosom 10k24-26. Der er to almindelige ikke-synonyme SNP ‘ er i ADRB1, p.S49G og p.R389G. S49G SNP er placeret i det ekstracellulære område af receptoren nær amino-terminalen, og r389g-varianten er placeret i den cytoplasmatiske hale i G-proteinkoblingsdomænet i ADRB1. In vitro-undersøgelser viser mindre receptornedregulering med S49-formen af receptoren og både større receptorkobling til G-proteinet og større adenylylcyclaseaktivitet med r389-formen . Der er etniske forskelle i s49g-og R389G-allelfrekvenserne med en G49-frekvens på 12 til 16% hos kaukasiere og 23 Til 28% hos afroamerikanere og en g389-frekvens på 24 Til 34% hos kaukasiere og 39 Til 46% hos afroamerikanere. S49g og R389G SNP ‘ er er i stærk LD, således at G49-allelen sjældent arves med G389.
ADRB1-genet har været det primære fokus for forskning i genetiske determinanter for responser på relursblokkere ved hypertension, koronar hjertesygdom og hjertesvigt. I hvert tilfælde har r389-allelen eller S49-R389-haplotypen været forbundet med større respons på kur-blokade, formodentlig på grund af større adrenerg aktivitet med denne allel og haplotype. For eksempel gav behandling af hypertension med metoprolol større blodtryksreduktion hos patienter, der var homosygøse for S49-R389-haplotypen end hos bærere af G49-eller G389-allelen. Blandt patienter med koronar hjertesygdom var S49-R389-haplotypen forbundet med en øget risiko for død sammenlignet med andre haplotyper, en effekt negeret ved behandling med atenolol. Hos patienter med hjertesvigt var den homosygøse r389-genotype forbundet med større forbedringer i venstre ventrikulær ejektionsfraktion med carvedilol eller metoprolol og større overlevelsesfordele med bucindolol . Disse kliniske data er i overensstemmelse med in vitro-data, der antyder større agonistmedierede effekter (f.eks. større sympatiske nervesystemdrevne hæmodynamiske effekter) med S49-og R389-allelerne og antyder, at ADRB1-genotype er en vigtig determinant for blodtryk og hjerte-respons på Karr-blokkere.
ADRB1-genotypen er også forbundet med tolerabilitet for patienter med kronisk hjerteinsufficiens. Kurt-blokkere er indiceret til patienter med hjertesvigt, fordi de dæmper de skadelige virkninger af det sympatiske nervesystem på hjertesvigt progression. Men fordi kurstablokkere har negative inotrope virkninger (dvs.reducerer hjertekontraktilitet), kan de forværre hjertesvigt, når de først startes. Af denne grund skal de startes i meget lave doser med omhyggelig optitrering. Selvom de fleste patienter med hjertesvigt tolererer initiering af kur-blokker ved lave doser og langsom optitrering, nogle oplever betydelig forværring af hjertesvigt. Adrb1-genotypens indflydelse på tolerabiliteten over for initiering og optitrering af initiering og optitrering af initiering og optitrering af initiering og optitrering af initiering og optitrering af initiering og optitrering af patienter med g389-allel eller S49-homosygoter kræver hyppigere stigninger i samtidig behandling med hjertesvigt (overvejende diuretika) for symptomer på forværring af hjertesvigt under titrering af kursblokker end hos patienter med andre genotyper.
genet for alfa-2c-adrenerg receptor (ADRA2C), som hjælper med at regulere adrenerg aktivitet, er også blevet korreleret med en reaktion på en kursblokker. Stimulering af ADRA2C regulerer sympatisk respons ved at hæmme noradrenalin frigivelse. Adra2c del322-325 polymorfisme forårsager en deletion i rammen af 12 nukleinsyrer, hvilket resulterer i tab af 4 aminosyrer i ADRA2C-proteinet og tab af proteinfunktion. Tab af ADRA2C-funktion forventes at resultere i mindre hæmning af norepinephrinfrigivelse og følgelig øgede norepinephrinniveauer og sympatisk tone. Hyppigheden af del322-325-varianten udviser markant variation efter herkomst med en frekvens på cirka 40% hos afroamerikanere og <5% hos dem af europæisk afstamning. I et stort, multicenter, randomiseret, placebokontrolleret hjertesvigt forsøg fandt efterforskere, at personer med del322-325-allelen havde større reduktioner i sympatisk aktivitet med bucindolol, en ikke-selektiv RUR-blokker med rur1-receptorblokkeregenskaber. Personer med vildtype (Ins322-325) ADRA2C-genotype afledte imidlertid signifikante overlevelsesfordele fra bucindolol, mens del322-325 allelbærere ikke gjorde det. Mekanismen bag denne forening blev ikke bestemt. Det blev imidlertid antaget, at den signifikante sympatolytiske aktivitet med bucindolol i del322-325 allelbærere forårsagede skadelige kliniske virkninger. Disse fund kan forklare den negative sammenhæng mellem bucindolol brug og hjertesvigt overlevelse i undersøgelsespopulationen generelt. Specifikt, mens carvedilol, metoprolol og bisoprolol alle viste sig at forbedre overlevelsen ved hjertesvigt, bucindolol var det ikke . Men i forhold til andre forsøg med Kris-blokker, forsøget med bucindolol indskrevet et stort antal afroamerikanere, i hvem del322-325 allel, der er forbundet med manglende fordel med bucindolol, er 10 gange mere almindelig.