sagen
patienten er en 69-årig kvinde med metastatisk lungeadenocarcinom, der skrider frem på trods af behandling med erlotinib. Hun blev diagnosticeret i September 2016 med udbredte bilaterale lungeknuder, sklerotiske knoglelæsioner og hjernemetastaser. En indledende CT-styret biopsi af venstre øvre lobmasse viste primært lungeadenocarcinom, hvilket blev bekræftet ved standard polymerasekædereaktionstest for at have en EGFR-ekson 19-deletionsmutation.
patienten blev behandlet med palliativ hel-hjerne strålebehandling og startede derefter på førstelinjebehandling med erlotinib den 11/16/16 som en del af kontrolarmen i BMS-370-studiet (NCT02574078). Hendes sygdom forblev stabil i 14 måneder med milde bivirkninger, herunder kvalme, opkastning, diarre, vægttab og ødem i nedre ekstremiteter. Hun udviklede til sidst langsom progression af flere lungelæsioner og havde gentagelse af symptomatisk pleuritisk brystsmerter, hvad angår sygdomsprogression. På grund af den høje hastighed af EGFR T790M mutationer set i denne population anbefalede thoracic tumor board genomisk test for denne ændring. Vævsbiopsi blev anset for udfordrende på grund af den lille størrelse af de diffuse lungeknuder og den høje risiko for pneumothoraks, så cirkulerende cellefri DNA (cfDNA) test blev anbefalet.
bestemmelse af tilstedeværelsen af en T790M-Mutation
en T790M-mutation blev mistænkt, da disse forekommer hos cirka 60% af patienterne behandlet med første generation af EGFR-tyrosinkinasehæmmere (TKI ‘ er). Mens TKI-resistens kan udvikle sig gennem en række forskellige mekanismer-herunder transformation til småcellet lungekræft, MET-amplifikation og nedstrøms PIK3CA-mutationer-er T790M-mutationer den mest almindelige resistensmekanisme. Patienter med ikke−småcellet lungekræft (NSCLC) med aktiverende EGFR-mutationer reagerer typisk godt på indledende TKI-behandling i de første 1 til 2 års behandling.
efter denne periode udvikler resistens ofte med identificerbar sygdomsprogression. Patienter kan reagere igen på TKI-terapi efter en pause fra målrettet terapi; imidlertid, de fleste bliver til sidst nødt til at skifte til andre systemiske terapier.
gentag biopsi på progressionstidspunktet detekterer erhvervede T790M-resistensmutationer i ekson 20 i cirka halvdelen af alle tilfælde. Imidlertid er vævsbiopsier på progressionstidspunktet ofte vanskelige at opnå hos patienter med avanceret sygdom. Dette var tilfældet med denne patient: vævsbiopsi blev betragtet som udfordrende på grund af dårlig lungefunktion og tekniske vanskeligheder med at få tilstrækkeligt væv. Dette begrænsede vores evne til at identificere tilstedeværelsen af T790M-mutationen via vævsbiopsi og direkte DNA-sekventering. Nylige undersøgelser viser imidlertid, at T790M kan identificeres af cfDNA. I tilfælde, hvor en initial aktiverende EGFR-mutation var til stede, blev T790M-mutationer identificeret af cfDNA i ca.30% Til 40% af tilfældene. Alligevel er der rapporteret om uoverensstemmelse på 20% til 30% ved sammenligning af cfDNA-test med vævsbaseret test. De seneste American Society of Clinical Oncology retningslinjer for molekylær test vedrørende cfDNA-test angiver, at cfDNA kan bruges til at identificere EGFR-mutationer i tilfælde af lungekarcinom med progression på TKI ‘ er; imidlertid, hvis plasmaresultaterne er negative, derefter vævsprøvetest bør forfølges.
efter gennemgang af sagen på thoracic tumor board var anbefalingen at opnå cfDNA-test til T790M mutationsanalyse. Dette blev udført og afslørede ikke tilstedeværelsen af en EGFR T790M-mutation. På grund af høj mistanke om tilstedeværelsen af denne mutation gennemgik det molekylære tumorbræt også sagen og anbefalede kraftigt vævsbiopsi. Gentagen biopsi var udfordrende på grund af progressiv sygdom og det militære mønster af de diffuse lungeknuder. Imidlertid opnåede vellykket CT-styret biopsi en lille vævsprøve. På grund af den begrænsede tilgængelige tumorprøve blev restriktionsfragmentlængdepolymorfisme (RFLP) – test anbefalet over andre analyser til test for T790M.
hvad testen viste
RFLP ‘ er er molekylære markør-DNA-sekvenser, der er specifikke for visse restriktionsendonukleaser. Forskelle i homologe DNA-prøver kan identificeres ved tilstedeværelsen af DNA-fragmenter af forskellig længde efter fordøjelsen. I tilfælde af T790M-mutationen i EGFR-ekson 20 er restriktionsendonukleaser specifikke for CATG-sekvensen af den mutante T790M-allel med en C til T-basesubstitution i den tredje position, som ikke er til stede i vildtype-allelen. Disse fragmentprodukter vurderes derefter via RFLP-prober, der er mærket DNA-sekvenser, der hybridiserer med DNA-fragmenterne efter adskillelse via gelelektroforese, som derefter korrelerer med identifikation af mutantsekvensen. RFLP er gavnlig, idet den generelt kan udføres pålideligt i situationer, hvor direkte DNA-sekventering kan have en lav detektionshastighed, som når tumorprøven kan være lille og forurenet med normalt væv eller fibrose, eller når < 30% af DNA i prøven muteres.
hvordan RFLP test Informed Management i denne Patient
Osimertinib er en tredje generation TKI, der er meget selektiv for EGFR T790M mutationer vs vildtype EGFR. Det binder kovalent til cystein – 797–resten af EGFR-bindingsstedet og har vist klinisk aktivitet i EGFR T790M-muteret NSCLC. Lægemidlet modtog US Food and Drug Administration godkendelse i November 2015 for patienter med T790M-positiv NSCLC, der var kommet videre med anden EGFR TKI-behandling. National Comprehensive Cancer netværk (NCCN) retningslinjer giver en kategori 1 anbefaling til osimertinib til patienter med tidligere EGFR TKI behandling og en kendt T790M mutation med hjerne eller anden symptomatisk sygdomsprogression. Dette var stort set baseret på resultaterne af fase II AURA2-forsøget, som viste en sygdomskontrolrate på 92% med median progressionsfri overlevelse på 8,6 måneder hos patienter, der udviklede sig på tidligere EGFR TKI-behandling. NCCN-retningslinjerne blev for nylig opdateret til at omfatte osimertinib (anbefaling i kategori 1) hos tidligere ubehandlede patienter med metastatisk NSCLC, der huser enhver sensibiliserende EGFR-mutation baseret på FLAURA-forsøgsresultaterne. På trods af aktivitet i T790M–muteret sygdom antyder nylige beviser, at resistens over for tredje generation af TKI ‘ er kan udvikle sig efter 6 til 17 måneder via c797s-mutation, hvilket forårsager tab af TKI-kovalent bindingssted. Alligevel forbliver osimertinib standarden for pleje af NSCLC, der har en T790M-mutation.
resultatet af denne sag
når en T790M-mutation blev bekræftet via RFLP-test, blev osimertinib startet den 05/13/18. Siden da har patienten det godt og tolererer terapi uden væsentlige bivirkninger. Gentag CT-scanninger efter afslutning af 4 måneders behandling viser, at hun i øjeblikket reagerer på terapi, med en samlet reduktion i tumorbyrde, i overensstemmelse med stabil sygdom.
finansiel oplysning:Fru Hove, Fru Hove og Dr. Poulsen har ingen væsentlig økonomisk interesse i eller andet forhold til de producenter eller udbydere, der er nævnt i denne artikel.
1. B, Lee VHF, Chen L, et al. Dekrypteringsmekanismer for erhvervet T790M-mutation efter EGFR-hæmmere til NSCLC ved beregningssimuleringer. Sci Rep. 2017; 7: 6595.
2. LV, Ba, Dias-Santagata D, et al. Genotypisk og histologisk udvikling af lungekræft, der erhverver resistens over for EGFR-hæmmere. Sci Transl Med. 2011; 3: 75ra26.
3. Yu HA, Arcila ME, Rekhtman N, et al. Analyse af tumorprøver på tidspunktet for erhvervet resistens over for EGFR-TKI-terapi hos 155 patienter med EGFR-mutant lungekræft. Clin Kræft Res. 2013; 19: 2240-7.
4. I, Soejima K, H, et al. En alternativ metode til screening af EGFR-mutation ved hjælp af RFLP hos ikke-småcellede lungekræftpatienter. J Thorac Oncol. 2008;3:1096-103.
5. Demuth C, Madsen AT, han B, et al. T790M-resistensmutationen i EGFR findes kun i cfDNA fra erlotinib-behandlede NSCLC-patienter, der havde en aktiverende EGFR-mutation før behandling. BMC kræft. 2018;18:191.
6. Sundaresan TK, Sekvist LV, Heymach JV, et al. Påvisning af T790M, den erhvervede resistens EGFR-mutation, ved tumorbiopsi versus ikke-invasive blodbaserede analyser. Clin Kræft Res. 2016; 22: 1103-10.
7. Kalemkerian GP, Narula N, Kennedy EB, et al. Retningslinje for molekylær test til udvælgelse af patienter med lungekræft til behandling med målrettede tyrosinkinasehæmmere: American Society of Clinical Oncology påtegning af College of American Pathologists/International Association for the Study of Lung Cancer/Association for Molecular Pathology Clinical practice guideline update. J Clin Oncol. 2018;36:911-9.
8. Ingen forfattere opført. Begrænsning fragment længde polymorfisme. Clin Immunogenet. 1990;7:1-84.
9. Saad N, Poudel A, Basnet A, Gajra A. Epidermal vækstfaktorreceptor T790M mutationspositiv metastatisk ikke-småcellet lungekræft: fokus på osimertinib (ASD9291). Onco Mål Ther. 2017;10:1757-66.
10. Nationalt omfattende kræftnetværk (NCCN). NCCN retningslinjer for klinisk praksis inden for onkologi: ikke-småcellet lungekræft. Version 14.2017. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/nscl.pdf. Adgang Til 17. September 2018.
11. Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al. Osimertinib i ubehandlet EGFR-muteret fremskreden ikke-småcellet lungekræft. N Engl J Med. 2018;378:113-25.