langvarig effekt og sikkerhed af Acathioprin i ulcerøs Colitis

abstrakt

baggrund og mål: Acathioprin er en etableret behandling for ulcerøs colitis (UC). Der findes imidlertid kontroverser om dets effektivitet til at inducere og opretholde klinisk remission, og der mangler langsigtede data. Vi undersøgte effektiviteten af ASA i en stor kohorte af UC-patienter behandlet i et enkelt center.

metoder: Alle UC-patienter, der blev behandlet med Asa, blev identificeret fra en potentiel elektronisk database. Vi vurderede respons på terapi efter 4 måneder og vedvarende klinisk fordel ved det sidste opfølgningspunkt. Vi undersøgte også forudsigere for respons og vedvarende klinisk fordel samt resultater hos dem, der blev behandlet med ASA i >5 år.

resultater: undersøgelsen omfattede 255 patienter. Efter 4 måneder var 207 (81,2%) af 255 patienter stadig i AKA, og 163 (63,9%) havde responderet på behandlingen. På det sidste opfølgningspunkt fik 164 (64, 3%) patienter stadig ASA, hvoraf 154 (60.4%) opnåede vedvarende klinisk fordel. Denne effekt var holdbar blandt 71 patienter, der fik Asa i >5 år, hvor 61 (85, 9%) ansås for at have opnået vedvarende klinisk fordel. Seksogtyve patienter krævede indlæggelse på hospitalet for en forværring under ASA-behandling, 20 patienter krævede i sidste ende biologisk behandling, og 21 gennemgik kolektomi. Kun to (2,8%) af 71 patienter, der fik Asa i >5 år, var nødvendige for at eskalere til en biologisk terapi, og kun en (1,4%) krævede en kolektomi.

konklusioner: ASA er en sikker og effektiv behandling hos UC-patienter, der fejler 5-aminosalisylater på både kort og lang sigt. Eskalering til en biologisk behandling eller kolektomi var usandsynlig blandt patienter, der var i stand til at fortsætte behandling med ASA ud over 5 år.

introduktion

ulcerøs colitis (UC) er en kronisk tilbagefaldende og remitterende livslang tilstand, der er kendetegnet ved betændelse i kolonslimhinden. Dens nøjagtige etiologi forbliver uklar, men det menes at stamme fra en kombination af immunmedierede processer og miljøfaktorer.1 sygdommen er kendetegnet ved udbrud af sygdomsaktivitet med perioder med ro mellem disse episoder. 5-aminosalicylater (5-ASAs) er grundpillerne i behandlingen for patienter med milde til moderate blusser,2 såvel som for at opretholde remission hos patienter med hvilende sygdom med orale eller intravenøse glukokortikosteroider forbeholdt patienter, der har mere alvorlige blusser af sygdomsaktivitet.3

hos de patienter, der enten bliver afhængige af eller resistente over for glukokortikosteroider, kan det næste passende trin være immunmodulatorterapier, såsom asathioprin (ASA), en thiopurinanalog.4 Men selvom AKA er en veletableret terapi i behandlingsalgoritmen for Crohns sygdom (CD) og har vist sig at være effektiv til induktion af og vedligeholdelse af remission af CD i flere prospektive, randomiserede kontrollerede forsøg (RCT ‘ er), 5,6 evidensgrundlaget for dets anvendelse i UC er ikke stærk. På trods af dette bruges det ofte i klinisk praksis til behandling af glukokortikosteroidafhængige eller ildfaste UC, og denne tilgang anbefales af internationale kliniske retningslinjer.4,7,8 en systematisk gennemgang og metaanalyse af parallel-gruppe RCT ‘ er viste ingen signifikant effekt af ASA i inducerende remission i aktiv UC, skønt der var en statistisk signifikant fordel ved ASA i forebyggelsen af tilbagefald i hvilende UC.9 antallet af inkluderede undersøgelser var imidlertid lille, og der var betydelig heterogenitet mellem dem, hvilket fremhævede usikkerheden i de tilgængelige data.10-12

delvis på grund af denne mangel på beviser, nogle eksperter går ind for, at hos de UC-patienter, hvor klinisk remission ikke opretholdes med 5-ASAs, øjeblikkelig eskalering til en biologisk er det næste mest passende styringstrin.13 nogle RCT ‘ er har dog kun rapporteret beskeden effekt af biologiske lægemidler i UC, selv under langtidsbehandling,14,15, og disse lægemidler er dyre, mens ASA er relativt billigt. Desuden anbefales biologiske lægemidler kun i Storbritannien af National Institute for Health and Care topkvalitet (NICE) til at inducere remission af en akut alvorlig opblussen af UC, der ikke reagerer på glukokortikosteroider, og ikke til langvarig vedligeholdelse af remission, andet end under ekstraordinære omstændigheder. Den næste linje behandlingsmodalitet i vedligeholdelsen af remission hos UC-patienter i Storbritannien, hvor 5-ASAs anses for at være ineffektive. Vi har derfor undersøgt effekten af ASA i UC såvel som resultater hos dem, der modtog lægemidlet i 5 år eller mere, da data om den langsigtede effekt af ASA i UC er sparsomme.

metoder

2.1. Dataindsamling

undersøgelsen blev udført på Leeds Teaching Hospitals NHS Trust (Leeds, UK), et stort undervisningshospital, der betjener cirka 800000 mennesker i det nordlige England, som også modtager tertiære henvisninger fra andre centre. Alle patienter med UC, der på ethvert tidspunkt var blevet ordineret til behandling af deres UC, blev identificeret via en potentiel elektronisk database, der blev vedligeholdt af vores IBD-sygeplejerskespecialister. De med en akut alvorlig episode af UC-aktivitet, der havde modtaget biologiske terapier som en bro til ASA-terapi, blev udelukket, da dette kan have ændret sygdommens naturlige historie snarere end ASA selv. Brug af biologiske terapier til kronisk tilbagefaldende og remitterende sygdom er ikke tilladt rutinemæssigt i vores center, i tråd med god vejledning. Vi har dog lov til at ansøge på individuel patientbasis om brugen af disse lægemidler i denne situation af medfølende grunde, hvis alle andre medicinske terapier er mislykkedes, og patienten står over for colectomy som den eneste resterende ledelsesmulighed.

følgende variabler blev registreret: alder ved diagnose (i år), alder ved påbegyndelse af ASA (i år), køn, vægt, thiopurin s-methyltransferase (TPMT) niveauer, sygdomsvarighed før påbegyndelse af ASA (i måneder), samtidig oral eller topisk 5-ASA eller glukokortikosteroid brug ved påbegyndelse af ASA, rygestatus ved diagnose, tilstedeværelse af ekstra-intestinale manifestationer, sygdomsomfang ved diagnose i henhold til Montreal-klassifikationen,16 og om patientens indekspræsentation var med en akut alvorlig episode af UC, som defineret af symptomer, der nødvendiggør hospitalsindlæggelse og behandling med intravenøs glukokortikosteroider. Alle patienter i vores center med normale TPMT-niveauer påbegyndes med en dosis på 2,0-2,5 mg/kg/dag. Da vi ikke havde adgang til test af thiopurinmetabolit på tidspunktet for denne undersøgelse, justerede vi ikke dosis rutinemæssigt, medmindre der var bivirkninger eller neutropeni forekom.

vi indsamlede også data om Asa-dosis, total behandlingsvarighed, om patienten havde vist et klinisk respons 4 måneder efter påbegyndelse af ASA, om patienten forblev på ASA ved det sidste opfølgningspunkt, og om patienten opnåede vedvarende klinisk fordel ved det sidste opfølgningspunkt. Det samlede antal udbrud af sygdomsaktivitet, der kræver oral glukokortikosteroidbehandling, antallet af UC-relaterede hospitalsindlæggelser, behovet for eskalering til biologisk terapi og behovet for kolektomi under opfølgning blev også registreret. Data vedrørende bivirkninger, årsager til seponering af ASA og alle nye diagnoser af kræft blev opnået. Vi undersøgte også disse endepunkter hos dem, der havde modtaget ASA i >5 år.

2.2. Resultater

vores primære mål var at bestemme kort – og langtidseffektiviteten af ASA-behandling i UC ved hjælp af vurdering af klinisk respons 4 måneder efter påbegyndelse af ASA og vedvarende klinisk fordel ved patientens sidste opfølgningspunkt. Vi brugte et vurderingstidspunkt på 4 måneder til respons på terapi, da dette er i tråd med RCT-litteraturen om effektiviteten af immunsuppressiva til induktion af remission i UC.11,17 da dette var en retrospektiv undersøgelse, var det ikke muligt at bestemme respons eller remission ved kliniske indekser, såsom Mayo-scoringssystemet til vurdering af ulcerøs colitis aktivitet.18 patienter blev derfor anset for at have påvist et respons, hvis de blev vurderet til at forbedre sig i henhold til en evaluering af symptomer og hæmatologiske, biokemiske og inflammatoriske parametre samt at være i stand til at aftage orale glukokortikosteroider og at have opnået vedvarende klinisk fordel, hvis de var godt i henhold til en læges globale vurdering, som omfattede en evaluering af symptomer og hæmatologiske, biokemiske og inflammatoriske parametre samt fuldstændig tilbagetrækning af orale glukokortikosteroider. Sekundære mål for undersøgelsen omfattede vurdering af, om institution af ASA-terapi førte til en reduktion i hyppigheden af hårdere endepunkter, såsom behovet for UC-relateret indlæggelse, eskalering af terapi til en biologisk, eller behovet for kolektomi på ethvert tidspunkt efter påbegyndelse af ASA-behandling. Vi undersøgte også tolerancen og sikkerheden ved ASA ved at vurdere antallet af bivirkninger, der førte til ophør af ASA-behandling, samt alvorlige bivirkninger, herunder infektioner og kræftformer. Vi undersøgte alle disse endepunkter kun hos patienter, der fik Asa i >5 år.

2.3. Statistisk analyse

kontinuerlige variabler blev udtrykt som medianer med interkvartilområdet, og proportioner blev udtrykt som procentdele. Den statistiske forskel i medianalderen mellem respondenter og ikke–respondenter blev analyseret ved hjælp af Mann-Hvidney U-testen. Kategoriske variabler blev sammenlignet mellem respondenter og ikke-respondenter ved hjælp af LR2-testen. Forudsigere for respons på ASA efter 4 måneder og vedvarende klinisk fordel ved det sidste opfølgningspunkt blev undersøgt ved hjælp af univariat og multivariat analyse med resultater udtrykt som odds ratio (ORs) med 99% konfidensintervaller (CIs). På grund af flere analyser blev en p-værdi på <0,01 betragtet som statistisk signifikant. Alle statistiske analyser blev udført ved hjælp af SPSS til vinduer version 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, USA).

resultater

3.1. Baseline patientkarakteristika

der var 255 patienter (141 mandlige, medianalder ved diagnose af UC 35 år ) med en diagnose af UC, der blev ordineret ASA på ethvert tidspunkt gennem November 2012, og som blev inkluderet i undersøgelsen. Patient demografiske og kliniske egenskaber er vist i tabel 1.Der var 57 patienter (22,4%), hvis indekspræsentation var med en akut, alvorlig episode af UC, defineret som symptomer, der nødvendiggjorde hospitalsindlæggelse og havde brug for intravenøse glukokortikosteroider. Enogtredive (12,2%) patienter havde sygdom begrænset til endetarmen (E1), 113 (44.3%) havde sygdom distalt for miltbøjningen (E2), og 111 (43,5%) havde sygdom, der strakte sig proksimal til miltbøjningen (E3). I en medianalder på 42 år (IKR 29-53 år) inden for en mediantid på 24 måneder (IKR 8-84 måneder) efter en diagnose af UC. Samtidig medicin er beskrevet i tabel 1. Den gennemsnitlige dosis ved påbegyndelse var 1,7 mg/kg / dag. Medianvarigheden af behandling med ASA hos alle patienter var 30 måneder (IKR 7-64, 8 måneder) med en gennemsnitlig ASA-dosis ved det sidste opfølgningspunkt på 1, 85 mg/kg/dag. TPMT-niveauer blev kontrolleret hos 232 (91,0%) patienter. Atten (7,1%) patienter havde heterosygøs TPMT-mangel.

3.2. Respons på behandling efter 4 måneder

to hundrede syv (81, 2%) af 255 patienter forblev i Asa-behandling efter 4 måneder (Figur 1). Af disse fortsatte 71 (34,3%) med at modtage lægemidlet i >5 år og 136 (65,7%) i 5 år. Af disse 207 patienter blev 163 (63,9%) anset for at have opnået et klinisk respons. Kun to af de 48 patienter, der havde seponeret ASA efter 4 måneder, blev anset for at være ikke-responderende. Seksogfyrre (18.0%) patienter oplevede bivirkninger, der resulterede i ophør med ASA (tabel 2).

medianalderen ved diagnose hos respondenter var 35 år (IKR 24-46 år) sammenlignet med 28,5 år (IKR 20-41 år) hos ikke-respondenter (p = 0,03). Ikke-respondenter var mere tilbøjelige til at være mænd (72,7% versus 52,1%, p = 0,02) og at have sygdom, der strækker sig proksimal til miltbøjningen (56,8% versus 39,9%, p = 0,04). Efter univariat analyse var der tendenser mod kvindeligt køn (eller 0,41 for mænd versus kvinder; 99% CI 0,16–1,07), højere alder ved diagnose (eller 1,03 om året; 99% CI 1,00–1,06), lavere vægt (eller 0,98 pr.kg; 99% CI 0,96–1,01) og behandling med topiske 5-ASAs (eller 3,17 for brugere versus ikke–brugere; 99% CI 0,76-13,3) forudsigelse af sandsynligheden for respons efter 4 måneder (tabel 3). Efter multivariat analyse forblev imidlertid kun tendensen for vægt (eller 0,97; 99% CI 0,94-1,01).

3.3. Vedvarende klinisk fordel ved sidste opfølgningspunkt

der var 164 (64, 3%) af 255 patienter, som stadig fik Asa på det sidste opfølgningspunkt, hvoraf 154 (60, 4%) blev anset for at have opnået vedvarende klinisk fordel (figur 2). Blandt de 44 patienter, der ikke havde reageret på ASA efter 4 måneder, men som fortsatte lægemidlet, fortsatte 28 (63,6%) med at opnå vedvarende klinisk fordel. Medianalderen ved diagnosticering af patienter, der opnåede vedvarende klinisk fordel, var 35 år (IKR 25-46 år) sammenlignet med 21,5 år (IKR 16-33 år) hos dem, der ikke gjorde det (p = 0,007). De, der ikke opnåede vedvarende klinisk fordel, var mere tilbøjelige til at have sygdom, der strakte sig proksimal til miltbøjningen, skønt dette ikke var statistisk signifikant (60,0% versus 47,6%, p = 0,25). Højere alder ved diagnose var den eneste forudsigelse for vedvarende klinisk fordel efter univariat analyse (eller 1,03 pr.år; 99% CI 1,00–1,07) (Tabel 4). Der var ingen statistisk signifikante forudsigere efter multivariat analyse. Af de 71 patienter, der havde modtaget lægemidlet i >5 år, blev 61 (85, 9%) anset for at have opnået vedvarende klinisk fordel. En Kaplan-Meier-analyse af andelen af personer med vedvarende klinisk fordel op til 120 måneder er angivet i figur 3.

3.4. Behov for eskalering af terapi

halvtreds (19,6%) af de 255 patienter krævede et kursus af orale glukokortikosteroider under ASA-behandling, 27 (10,6%) krævede to kurser, og 26 (10,2%) krævede tre eller flere kurser. Seksogtyve (10,2%) patienter blev indlagt på hospitalet for en opblussen af UC, der krævede intravenøse glukokortikosteroider, 20 (7.8%) krævede eskalering til en biologisk terapi, og 21 (8,2%) gennemgik kolektomi under opfølgning. I alt oplevede 50 (19,6%) patienter et eller flere af disse tre endepunkter. Af de 71, der havde modtaget lægemidlet i >5 år, blev 11 (15,5%) indlagt på hospitalet til enhver tid under opfølgning med en opblussen af UC, der krævede intravenøse glukokortikosteroider, men kun to (2,8%) var nødvendige for at eskalere til en biologisk terapi, og kun en (1,4%) krævede en kolektomi. Tolv (16,9%) patienter oplevede et eller flere af disse tre endepunkter.

3.5. Resultater efter frivillig ophør af ASA

syv patienter seponerede ASA frivilligt, da de følte sig klinisk godt. Seks af disse patienter forblev godt og blev anset for at have været i klinisk remission på det sidste opfølgningspunkt. Den gennemsnitlige behandlingsvarighed før ophør var 57,6 måneder (interval 10-108 måneder). En patient fik tilbagefald efter ophør med ASA efter 40 måneders behandling og genoptog derefter ASA.

3.6. Bivirkninger

i alt 74 (29,0%) patienter oplevede bivirkninger, der resulterede i ophør med ASA. Hos 46 (18,0%) patienter forekom disse inden for 4 måneder efter påbegyndelse af ASA (tabel 2). De hyppigst forekommende bivirkninger var myelotoksicitet (7, 1%), hvor et tilfælde resulterede i sepsis og hospitalsindlæggelse inden for 1 måned efter påbegyndelse af ASA, hepatotoksicitet (5, 5%), flu-lignende sygdom (5, 1%) og gastrointestinale forstyrrelser, overvejende kvalme eller opkastning (4, 7%). Der var tre tilfælde af nonmelanom hudkræft (1,2%). To af disse patienter fortsatte behandlingen efter kirurgisk udskæring af kræften. Den gennemsnitlige varighed af behandling med nonmelanoma hudkræft var 83 måneder. Der var et tilfælde hver af brystkræft, cerebral tumor og kolorektal cancer.

blandt de 28 patienter, der oplevede negative resultater, der resulterede i Asa-ophør 4 måneder efter påbegyndelse, forekom tre hos patienter, der fik Asa i >5 år (et tilfælde hver af hepatotoksicitet, neutropeni og nonmelanom hudkræft). De resterende 25 tilfælde forekom hos patienter, der fik Asa i 5 år.

Diskussion

denne undersøgelse har rapporteret de korte og langsigtede virkninger såvel som sikkerheden ved ASA og vurderet forudsigere for respons og vedvarende klinisk fordel i en kohorte på 255 patienter med UC behandlet på et stort undervisningshospital i Storbritannien. Vi vurderede også disse slutpunkter hos dem, der modtog lægemidlet i >5 år. Næsten to tredjedele af patienterne, der forblev på ASA efter 4 måneder, opnåede et klinisk respons, og på det sidste opfølgningspunkt blev 60% anset for at have opnået vedvarende klinisk fordel. Vi var ikke i stand til at identificere nogen forudsigere for respons eller vedvarende klinisk fordel med ASA, bortset fra en tendens til lavere vægt. Der var ingen signifikant forskel i vedvarende klinisk fordel mellem dem, der fik Asa i >5 år, og dem, der fik Asa i 5 år. Cirka 30% af patienterne stoppede lægemidlet på grund af utålelige bivirkninger. Næsten 20% af patienterne oplevede et eller flere af de tre mere strenge endepunkter for UC-relateret hospitalsindlæggelse, behovet for eskalering til biologisk terapi eller behovet for kolektomi.

styrkerne ved denne undersøgelse inkluderer antallet af behandlede patienter, hvilket gør dette til en af de største enkeltcenterundersøgelser for at vurdere effektiviteten og sikkerheden af ASA i UC. Desuden er dette en af de få undersøgelser, der vurderer effekten af ASA-behandling ud over 5 år på sygdommens naturlige historie. Begrænsninger af undersøgelsen inkluderer dataindsamlingens retrospektive karakter, idet den brugte lægens globale vurdering til at bedømme det kliniske respons efter 4 måneder og vedvarende klinisk fordel ved det sidste opfølgningspunkt snarere end et mere præcist vurderingsværktøj, såsom Mayo-scoringssystem til vurdering af ulcerøs colitis aktivitet. Imidlertid, vores undersøgelse undersøgte også en række hårdere endepunkter, herunder effekten af ASA på behovet for UC-relateret indlæggelse, eskalering til biologisk terapi, og behovet for kolektomi.

den vedvarende kliniske fordel, vi observerede, er i overensstemmelse med en anden retrospektiv undersøgelse af 346 UC-patienter behandlet med ASA udført i Storbritannien, som rapporterede en remissionsrate på 58%.19 Der er imidlertid rapporteret betydelige forskelle i effekt i andre undersøgelser, der varierer fra ca.40% til 95%. Denne forskel kunne delvis forklares med det relativt lille antal deltagere i de fleste undersøgelser samt uoverensstemmelser i kriterierne, der blev brugt til at definere klinisk respons eller remission.20-23 en metaanalyse af 30 ikke-kontrollerede studier (n = 1632) og syv kontrollerede studier (n = 213) evaluerede effekten af thiopurinbrug i UC.24 samlede induktions-og vedligeholdelsesrater for remission var henholdsvis 65% og 76% for de ikke-kontrollerede studier og 73% og 60% for de kontrollerede studier. Dette er stort set i overensstemmelse med resultaterne af vores egen undersøgelse. Som forfatterne af denne metaanalyse erkendte, var der imidlertid signifikant heterogenitet mellem undersøgelserne med begrænsninger, der omfattede det lille antal deltagere og den relativt korte varighed af individuelle undersøgelser, hvilket fremhævede usikkerheden i de tilgængelige data.

fireogtres patienter fik Asa i > 5 år, hvilket gør dette til en af de største kohorter, hvor langsigtede resultater af UC-patienter på ASA-behandling er blevet undersøgt. Vores undersøgelse viser en vedvarende klinisk fordel på > 85% hos de patienter, der stadig får Asa ud over 5 år, hvor kun to af disse patienter har brug for at eskalere til en biologisk terapi og kun en, der kræver kolektomi. Disse data tyder på, at ASA er effektiv til at opretholde klinisk remission på længere sigt. Dette er i overensstemmelse med andre undersøgelser, der har rapporteret om den langsigtede effekt af AC i UC. I en undersøgelse foretaget af fraser et al., 19 62% af patienterne stadig på ASA efter 5 år forblev i klinisk remission. 81%, hvis de patienter, der kun oplevede kortvarige tilbagefald, blev inkluderet. I en europæisk multicenterundersøgelse af 358 UC-patienter, der rapporterede om den glukokortikosteroidbesparende virkning af langvarig ASE-behandling, var der en reduktion i mediandosis af prednisolon pr.måned fra 63 mg i løbet af de første 4 års behandling til en mediandosis på 0 mg pr. måned, når behandling med ASE-behandling forlænges ud over 4 år.25

bivirkninger, der resulterede i ophør med ASA, forekom hos 29% af patienterne, hvilket er i overensstemmelse med andre offentliggjorte undersøgelser.19,25 – 29 mere end 60% af disse forekom inden for 4 måneder efter start af ASA, hvilket antyder, at ASA sandsynligvis tolereres godt ud over denne periode. De mest almindelige årsager til ASA-ophør på det sidste opfølgningspunkt var myelotoksicitet og hepatotoksicitet, hvilket understregede behovet for regelmæssig blodprøveovervågning hos patienter i langvarig ASA-behandling. Betryggende var der ingen tilfælde af lægemiddelrelateret dødelighed, og der var kun et tilfælde af neutropen sepsis. Det syntes også at være veltolereret på lang sigt, idet kun tre af bivirkningerne resulterede i, at ASA-ophør forekom efter 5 års ASA-behandling. En del af forklaringen på den gode tolerabilitet af ASA, vi observerede i vores kohorte, kan være det faktum, at vi målte TPMT-niveauer hos >90% af vores patienter, og derfor blev forekomsten af neutropeni minimeret. På tidspunktet for denne undersøgelse havde vores enhed ikke adgang til thiopurinmetabolittest. Data tyder på, at brugen af thiopurin forbedrer effektiviteten og reducerer thiopurin-induceret toksicitet.30 indførelsen af denne test kan derfor resultere i en mere individualiseret tilgang til ASA-Terapi og kunne forbedre effektiviteten og reducere toksicitet.

afslutningsvis konstaterede vi, at ASA var en sikker og effektiv behandling hos en gruppe patienter med UC, hvoraf tre fjerdedele var blevet enten afhængige af eller resistente over for glukokortikosteroider, hvor < 20% af alle patienter, der påbegyndte lægemidlet, udviklede sig til hårde endepunkter, såsom behovet for UC-relateret indlæggelse, eskalering af terapi til en biologisk eller behovet for kolektomi på ethvert tidspunkt efter påbegyndelse af ASA-behandling. Desuden tåltes behandlingen i >5 år godt og resulterede i langvarig vedvarende klinisk fordel med lave behandlingshastigheder eskalering og colectomy.

Finansiering

Ingen.

interessekonflikt erklæring

Dr. PJ Hamlin har siddet i advisory boards for Schering-Plough/MSD Pharmaceuticals. Dr. AC Ford har modtaget højttalergebyrer fra MSD og Shire Pharmaceuticals.

Erklæring om forfatterskab

SA, TC og RS samlede dataene til undersøgelsen. SA og RS analyserede dataene, og RS skrev det første udkast til manuskriptet. RS, PJH og ACF redigerede efterfølgende udkast. RS er garant og godkendte den endelige version af manuskriptet.