lavt pulstryk er uafhængigt relateret til forhøjede natriuretiske peptider og øget dødelighed ved avanceret kronisk hjertesvigt

abstrakt

Aims et øget pulstryk (PP) har konsekvent forudsagt øget kardiovaskulær morbiditet og dødelighed hos patienter med kardiovaskulær risiko og mild kronisk hjertesvigt (CHF). I modsætning hertil var en nedsat PP relateret til øget dødelighed hos patienter med akut dekompenseret hjertesvigt. Den forudsigelige værdi af PP hos patienter med avanceret CHF er imidlertid ikke kendt.

metoder og resultater PP blev analyseret for dens virkning på mortalitet, justering for andre modifikatorer af risiko ved hjælp af regressionsanalyse af data indsamlet fra 1901 patienter med CHF i klasse III eller IV (gennemsnitsalder 65 og gennemsnitlig udstødningsfraktion 0,26). Natriuretiske peptider blev målt i en undergruppe. Multivariabel regressionsanalyse viste , at lavere PP var forbundet med en øget dødelighed uafhængigt af gennemsnitligt arterielt tryk (MAP) og andre velkendte prognostiske markører. Hos patienter med en PP under medianværdien på 45 mmHg var PP en stærkere forudsigelse for dødelighed end MAP (HR for PP 0,80 per 10 mmHg; 0,64–0,99). Hos patienter med en PP over medianværdien på 45 mmHg var MAP en stærkere forudsigelse for dødelighed end PP (HR for MAP 0,83 per 10 mmHg stigning; 0,72–0,95). Derudover var lavere PP uafhængigt relateret til øget atrialt natriuretisk peptid (ANP) og B-type natriuretisk peptid (BNP).

konklusion hos patienter med avanceret CHF er lav PP en uafhængig forudsigelse for dødelighed. Desuden var lav PP relateret til øgede niveauer af ANP og BNP.

introduktion

et forhøjet pulstryk (PP) forudsiger konsekvent øget kardiovaskulær risiko i en række populationer. I normale og hypertensive populationer er en øget PP en risikofaktor for koronar hjertesygdom, kronisk hjertesvigt (CHF) og kardiovaskulær dødelighed.1-7 hos patienter, der har gennemgået perkutan eller kirurgisk revaskularisering, forudsiger en høj PP total dødelighed.8 tilsvarende forudsiger en øget PP hos patienter med venstre ventrikulær systolisk dysfunktion (LVSD) efter myokardieinfarkt total og kardiovaskulær dødelighed og reinfarkt.9 en høj PP hos disse patienter er forårsaget af en nedsat aortaelasticitet sandsynligvis på grund af avanceret åreforkalkning og er derfor relateret til et negativt resultat.

den prognostiske værdi af PP hos patienter med CHF er mindre klar. I den første undersøgelse for at se på forholdet mellem PP og resultat fandt SOLVD-efterforskerne, at et højt PP forudsagde negativt resultat.10 en betydelig andel af patienterne i SOLVD-forsøgene havde imidlertid ikke CHF, men asymptomatisk LVSD. Ca. en tredjedel af patienterne havde NYHA klasse II eller III CHF. I modsætning hertil syntes lav PP hos patienter indlagt med akut dekompenseret hjertesvigt at være en uafhængig forudsigelse for dødelighed.11 hos disse patienter afspejler en lav PP sandsynligvis en nedsat hjertefunktion og er derfor relateret til en øget dødelighed. Formålet med den aktuelle undersøgelse er at undersøge den forudsigelige værdi af PP på dødelighed hos patienter med stabil, men avanceret CHF (NYHA klasse III eller IV).

metoder

patienter

alle patienter i denne undersøgelse havde været en del af den prospektive randomiserede undersøgelse af Ibopamin om dødelighed og effekt (PRIME)-II-undersøgelse.12 blodtryk blev målt ved randomiseringsbesøget i henhold til de deltagende centres sædvanlige praksis.

detaljer om inklusions-og eksklusionskriterier er tidligere blevet offentliggjort.12 kort sagt blev 1906 patienter med avanceret CHF (NYHA klasse III–IV) randomiseret til ibopamin, en oral dopaminagonist eller placebo. Det primære endepunkt i undersøgelsen var mortalitet af alle årsager. Patienterne var i alderen 18-80 år og fik allerede optisk medicinsk behandling med ACE-hæmmere (hvis de tolereres), diuretika og digoksin og vasodilatorer. Bevis for venstre ventrikulær dysfunktion måtte demonstreres ved hjælp af en eller flere af følgende teknikker: (i) venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) <35% (målt ved radionuklid eller kontrastventrikulografi eller ved ekkokardiografi), (ii) venstre ventrikulær indre enddiastolisk diameter >60 mm eller en fraktioneret forkortelse <20% ved ekkokardiografi eller (iii) kardiothoracisk (CT) forhold på røntgenbillede af brystet >0,50. Alle patienter gav skriftligt informeret samtykke inden inkludering i undersøgelsen.

måling af plasmaneurohormoner

i PRIME-II-studiet blev 427 patienter indskrevet i Holland. Fra disse 427 patienter blev 372 patienter enige om at deltage i et foruddefineret neurohormonalt substudie. Blod blev opsamlet fra en intravenøs kanyle, efter at patienterne havde hvilet i liggende stilling i >30 minutter. Prøverne blev hældt i kølede 10 mL rør indeholdende EDTA (19 mg) og aprotinin (1000 kie). Rørene blev centrifugeret inden for 30 minutter (4 liter C, 10 minutter, 2000 g), og plasmaet blev adskilt og opbevaret i polyethylenrør ved -70 liter C. Prøver blev transporteret på tøris til Kernelaboratoriet på Universitetshospitalet i Rotterdam, Holland, hvor alle målinger blev udført. Måling af ANP (normal værdi: 15-35 pmol/L) blev udført efter seppak-ekstraktion med kommercielt tilgængelige radioimmunoassay-sæt fra Nichols Institute, Vijchen, Holland.13 Plasma NT-ANP (normal værdi 150-500 pmol/L) blev målt ved hjælp af et radioimmunoassay kit (Biotop, Oulu, Finland). NT-proBNP blev målt ved hjælp af et radioimmunoassay kit med reagenser inklusive antistof, standarder og radioetiket. Analysen bruger 50 liter ikke-ekstraheret plasma og har et standardinterval på 60-1000 pmol/L. alle prøver, der giver resultater på >900 pmol/L, blev analyseret igen i passende fortyndinger med fysiologisk salt. I 12 på hinanden følgende analyser var variabiliteten 14, 11, 4 og 4% ved koncentrationer på henholdsvis 131, 199, 293 og 901 pmol/L. BNP blev bestemt ved et kommercielt tilgængeligt immunoradiometrisk assay (Shionoria, Osaka, Japan).

statistik

til sammenligning mellem baseline-karakteristika hos patienter under og over median PP på 45 mmHg, studerendes t-test (PROC TTEST, SAS Institute Inc., Chicago, IL, USA), lars2 eller Fishers eksakte (PROC, SAS Institute Inc.) test blev anvendt. Forskelle mellem overlevelseskurver som vist i Figur 1 blev beregnet ved hjælp af univariable logrank survival analysis (PROC LIFETEST, SAS Institute Inc.). Derudover er en multivariabel model for proportional risiko (PROC PHREG, SAS Institute Inc.) blev anvendt, herunder velkendte prognostiske markører for dødelighed hos CHF-patienter.14 ved siden af PP blev følgende variabler inkluderet: gennemsnitligt arterielt blodtryk (1/3 liter systolisk blodtryk+2/3 liter diastolisk blodtryk), alder, LVEF, funktionel Ny York Heart Association (NYHA) klasse, puls, kropsvægt, diabetes, estimeret glomerulær filtreringshastighed (Cockcroft-GaultGFRc=/(72 liter serumkreatinin i mg/dL)), brug af ibopamin, ACE-hæmmere eller betablokkere.

antagelsen om linearitet blev testet af fraktionerede polynomer (Sasa-version 11.5 og STATA-version 8.2, Stata Corp. 2004). Linearitet blev fundet i alle variabler. Mulige interaktioner blev testet blandt PP, systolisk blodtryk, diastolisk blodtryk, alder og puls. Der er ikke foretaget nogen korrektion for multiple hypotesetest, da dette på grund af den lille prøve og slutpunktstørrelse var en sonderende undersøgelse, der søgte efter parametre, der krævede bekræftelse i efterfølgende tilstrækkeligt drevne undersøgelser. For at skelne mellem patienter med og uden en sandsynligvis øget aortastivhed blev der udført en undergruppeanalyse hos patienter med en PP over og under median PP på 45 mmHg.

en separat analyse blev udført for at fastslå faktorer, der forudsagde niveauerne af ANP og BNP. Alle variabler præsenteret i tabel 1 blev univariably testet i en lineær regressionsmodel (PROC REG, SAS Institute Inc.). Variabler med en P-værdi < 0,1 i den univariable analyse blev inkluderet i en mutivariabel lineær regressionsmodel (PROC REG, SAS Institute Inc.). Alle tests var tosidede. Data præsenteres som middelværdi-standardfejl i middelværdien. En P-værdi <0,05 blev betragtet som statistisk signifikant.

resultater

i alt 1906 patienter blev inkluderet i den oprindelige undersøgelse. Målinger af systolisk og / eller diastolisk blodtryk manglede hos fem patienter. Den foreliggende analyse blev udført på de resterende 1901 patienter. Gennemsnitlig opfølgning var 11,2 (interval 0-36) måneder. Kaplan-Meier overlevelsesanalyse viste, at den samlede 1 års dødelighed var 22,5%. Baseline karakteristika for patientpopulationen er vist i tabel 1. Der var betydelige forskelle mellem patienter med lavere og højere PP (tabel 1). Patienter med en PP under medianværdien på 45 mmHg havde et signifikant lavere systolisk og diastolisk blodtryk, var yngre, oftere mandlige, havde en lavere LVEF, en højere puls, var mindre symptomatiske, mindre diabetes og havde en bedre nyrefunktion.

Univariat analyse

multivariabel analyse

Multivariable (uafhængige) forudsigere for dødelighed er præsenteret i tabel 2. Både lavere PP og lavere MAP (HR 0,87 per 10 mmHg; 0,79–0,96) var uafhængigt relateret til øget dødelighed. Andre signifikante prognostiske markører var LVEF, puls, NYHA-klasse, glomerulær filtreringshastighed, diabetes, brugen af ibopamin og ikke-brug af ACE-hæmmere eller betablokkere (tabel 2).

tabel 3 viser, at hos patienter med en PP under medianværdien på 45 mmHg var PP stærkere forbundet med dødelighed end MAP. I modsætning hertil var MAP hos patienter med en PP lig med eller over medianværdien på 45 mmHg stærkere forbundet med dødelighed end PP (Tabel 4).

natriuretiske peptider

fra de 427 patienter, der var inkluderet i Holland, blev 372 patienter enige om at deltage i et foruddefineret neurohormonalt substudie. Både N-ANP, BNP og NT-BNP blev signifikant forøget hos patienter med en PP<45 mmHg (figur 2). Denne sammenhæng forblev statistisk signifikant efter justering for systolisk og diastolisk blodtryk, glomerulær filtreringshastighed og andre mulige confounders som beskrevet i tabel 1, bortset fra ANP. Multivariabel regressionsanalyse viste, at sammen med glomerulær filtreringshastighed og LVEF var PP (i kontinuerlig skala) den stærkeste forudsigelse for både BNP (P=0,0009), NT-BNP (P=0,005) og N-ANP (P=0,005).

Diskussion

dette er den første undersøgelse af den prognostiske værdi af PP hos patienter med avanceret CHF. En lav PP er uafhængigt forbundet med øget dødelighed i denne population. Hos patienter med en PP under medianværdien på 45 mmHg overstiger størrelsen af den overdrevne risiko, der er forbundet med en lav PP, endda størrelsen af det gennemsnitlige arterielle blodtryk, hvilket er en velkendt indikator for dårlig prognose.15-17 især hos patienter med en PP <45 mmHg var det gennemsnitlige arterielle blodtryk en bedre forudsigelse for dødelighed end PP. Derudover var forhøjede natriuretiske peptider signifikant og uafhængigt relateret til lavere PP.

den eneste tidligere undersøgelse af den forudsigelige værdi af PP, der omfattede patienter med CHF, var en retrospektiv analyse af SOLVD-forsøget.10 i modsætning til den nuværende undersøgelse forudsagde en høj PP et dårligere klinisk resultat. Den vigtigste forskel mellem SOLVD-undersøgelsen og den aktuelle analyse er NYHA-klassen af de undersøgte patienter. SOLVD-analysen omfattede patienter fra både forebyggelses-og behandlingsforsøg. De i forebyggelsesforsøget havde asymptomatisk LVSD (n=4228), mens de i behandlingsforsøget (n=2569) overvejende havde NYHA klasse II, med et mindretal af NYHA klasse III, CHF. Dette var derfor en undersøgelse af asymptomatisk LVSD og mild CHF, som er en markant anden population end dem med avanceret CHF i PRIME II. SOLVD-analysen præsenterede ikke en detaljeret opdeling af undergruppeanalysen mellem asymptomatisk LVSD og symptomatisk lvsd populationer, men sagde, at der var ‘lignende resultater’ i begge grupper.10 i modsætning til patienter med mild CHF blev det for nylig påvist, at en lavere PP var relateret til øget dødelighed ved akut dekompenseret hjertesvigt.11 patienter i den laveste tertil (PP<43 mmHg) havde en 2.5 gange øget dødelighedsrisiko sammenlignet med patienter i den højeste tertil (>59 mmHg).

der er flere forklaringer på den tilsyneladende uoverensstemmelse mellem den forudsigelige værdi af PP i forskellige populationer. PP bestemmes hovedsageligt af slagvolumen og arteriel overholdelse. Når systolisk venstre ventrikelfunktion og slagvolumen er normal, menes en forhøjet PP hovedsageligt at afspejle nedsat aortaelasticitet. Den resulterende stigning i pulserende belastning menes at have en negativ indvirkning på hjertefunktionen og resultere i en øget risiko for kliniske hændelser. Derudover er arteriel overholdelse relateret til åreforkalkning, og en højere PP hos patienter med en normal hjertefunktion afspejler sandsynligvis mere alvorlig åreforkalkning. Dette scenario menes at gælde især for hypertension og stabil koronar hjertesygdom.1-7

hos patienter med post myokardieinfarkt LVSD, asymptomatisk LVSD og mild CHF drives PP både af venstre ventrikulær dysfunktion (nedsat slagvolumen og lavere PP) og af en nedsat aortaelasticitet (højere PP). Da en højere PP også var relateret til kardiovaskulære hændelser hos disse patienter, synes virkningerne af en nedsat aortaelasticitet at være vigtigere end virkningerne af et nedsat slagvolumen.8-10

i denne undersøgelse analyserede vi virkningerne af PP på dødelighed hos avancerede CHF-patienter. Det er klart, at virkningerne af et nedsat slagvolumen, reflekteret af en lavere PP, bliver vigtigere end en nedsat aortaelasticitet. Dette understøttes yderligere af konstateringen af, at virkningerne af PP var mere udtalt hos patienter med en lavere PP, hvilket sandsynligvis afspejler en gruppe patienter uden nedsat aortaelasticitet.

i 1989 viste Stevenson og Perloff18, at proportional PP (systolisk−diastolisk blodtryk/systolisk blodtryk) korrelerede godt med hjerteindeks (r2=0,82). Hos patienter med en proportional PP på <25% var følsomhed og specificitet for et hjerteindeks < 2,2 L/min/m2 henholdsvis 91 og 83%. Disse fund blev understøttet af resultaterne af Shah et al.19 PP var den eneste multivariable forudsigelse for pulmonalt kapillært kiletryk >18 mmHg (‘våde patienter’) og et hjerteindeks på 2,2 l/min/m2 (‘kolde patienter’). I en nyere undersøgelse foretaget af Nohria et al., 20 hændelsesfri overlevelse var signifikant lavere hos de’ våde og kolde ‘patienter sammenlignet med de’ tørre og varme ‘ patienter. Disse data er i overensstemmelse med den foreliggende undersøgelse, hvor øgede natriuretiske peptider passer godt sammen med den ‘våde og kolde’ profil.

begrænsninger af undersøgelsen

det er vigtigt at bemærke, at denne analyse er sonderende og ikke var forud specificeret i PRIME II-protokollen. Især var adskillelsen mellem patienter med højere og lavere PP en post hoc-analyse. De indsamlede data er i en klinisk forsøgsindstilling, og vi anerkender, at resultaterne kræver verifikation i potentielle epidemiologiske undersøgelser af passende populationer. Blodtryksmåling blev ikke udført på en ensartet måde. Dette kan betragtes som en kritik, men afspejler praksis i det virkelige liv. PRIME II-forsøget blev udført i slutningen af 1990 ‘ erne, før betablockere var standard CHF-styring, og effekten af betablockere på den forudsigelige værdi af PP på dødelighed i avanceret CHF er således ukendt.

konklusioner

PP giver en let tilgængelig, klinisk eller bedside prognostisk indikator i avanceret CHF. Lav PP forudsiger uafhængigt øget dødelighed. Desuden er lav PP uafhængigt relateret til øgede natriuretiske peptider.