efter at have optrådt i flere stykker flyttede Tierney til Los Angeles, Californien i 1987, hvor hendes store pause var en rolle i Disneys studenterudveksling lavet til TV. Tierneys første hovedrolle i en film var i en lavbudget uafhængig film kaldet døde kvinder i lingeri, som blev skudt i 24 dage. På trods af at have modtaget en DVD-udgivelse i 2005, har filmen endnu ikke modtaget en teatralsk udgivelse.
Tierney havde en række små roller i film og tv og en co-hovedrolle i 704 Hauser, en kortvarig 1994 spin-off af alle i familien, men modtog først regelmæssig national eksponering med sin hovedrolle i sitcom nyhedsradio fra 1995 til 1999. Mens hun var en del af nyhedsradio-rollebesætningen, medvirkede hun også i flere succesrige film i slutningen af 1990 ‘erne og begyndelsen af 2000’ erne som Primal Fear, Liar Liar, Primary Colors, naturkræfter og velkommen til Mooseport.
efter nyhedsradio blev annulleret, besluttede Tierney ikke at spille i en anden sitcom:
høne nyhedsradio blev annulleret, … Jeg tænkte, Der er nok ikke gonna være noget lignende igen for mig… Så da, da ER ringede … det var en måde at bo i, der ville forblive interessant for mig.
fra 1999 til 2008 spillede Tierney Sygeplejerske Abigail “Abby” Lockhart på ER, en karakter, der begyndte som gæsteoptræden i November 1999 og derefter udvidet i februar 2000 til en fuldtids regelmæssig rolle som er-Sygeplejerske og senere efter afslutningen af medicinsk skole, en læge. Hun blev genforenet med sin nyhedsradio co-star Khandi Aleksander, som på det tidspunkt også havde en tilbagevendende rolle på ER. Inden for et år, Tierneys arbejde med ER tjente hende en Emmy-nominering, en anerkendelse, hun krediterer en “saftig” historiebue med Sally Field som Lockharts mor Maggie, der har bipolar lidelse.
Tierney bekræftede i April 2008, at hun ville forlade ER kort efter begyndelsen af seriens femtende sæson. I oktober 2008 gjorde hun sin sidste regelmæssige optræden i serien efter næsten 10 sæsoner på serien. Hun vendte tilbage for at optræde i en ekstra episode senere i 2009 mod slutningen af den sidste sæson.
Tierneys højest profilerede film, mens han var en del af er-rollebesætningen, var 2002-filmen søvnløshed, som blev instrueret af Christopher Nolan. Samme år, hun medvirkede også i Skotland, Pa. hvor hun portrætterede en Lady Macbeth – lignende karakter skrevet specifikt til hende af Billy Morrissette, hendes mand på det tidspunkt. Hun blev rost af kritikere for sin præstation. Hun samarbejdede også med nyhedsradio forfatter Joe Furey for en særlig “arbejder med Joe Furey” featurette for Furey film Kærlighed og støtte.
i 2004 vandt Tierney anden sæson turnering af Bravo ‘ s Celebrity Poker opgør mod Lauren Graham, der havde en gæst rolle i den fjerde sæson af nyhedsradio. Tierney vendte tilbage til scenen i maj 2006 i et udseende overfor Eric McCormack i premiere på nogle piger. Hun optrådte også i 2008-filmene Semi-Pro, Baby Mama, Go-Getter og Finding Amanda. Tierney spillede også rollen som Laurel i spillet Tre ændringer med Dylan McDermott fra 16. September til 4.oktober 2008.
Tierney vendte tilbage til tv og spillede den tilbagevendende karakter Kelly McPhee i serien Rescue Me i 2009 og 2011 i løbet af sin sidste sæson. Hun erstattede Joely Richardson som den kvindelige leder af 2010 ABC tv-serie hele sandheden efter Richardson forlod for at tilbringe mere tid sammen med sin familie. Tierneys rolle i serien, et juridisk drama produceret af Jerry Bruckheimer, markerede hendes tilbagevenden til tv efter at have kommet sig efter brystkirurgi og kræftbehandlinger. ABC annullerede hele sandheden efter fire episoder på grund af lave ratings.
i 2010 blev Tierney medlem af det eksperimenterende teaterfirma. Hun optrådte sammen med Frances McDormand i 2010 genmontering af Nordatlanten, instrueret af Elisabeth LeCompte. Fra 2016-2019 spillede hun feministen Germaine Greere i Rådhusaffæren, også instrueret af LeCompte. Tierney selv udtænkte ideen til dette stykke, der genskaber en voldsom debat om kvinders befrielse, som Norman Mailer organiserede med fremtrædende feminister i 1971.
i februar 2011 debuterede Tierney på Gate Theatre i Dublin-premieren på Yasmina ‘s God of Carnage (oversættelse af Christopher Hampton) sammen med Ardal O’ Hanlon. Også i 2011 optrådte Tierney i en episode af kontoret (S8E9: Fru Californien) som Robert Californiens kone.
i September 2012 begyndte Tierney en tilbagevendende rolle på CBS juridiske drama Den gode kone, spiller Maddie Hay. I 2013 sluttede Tierney sig til rollen som The Affair, hvor hun vandt Golden Globe-prisen i 2016.
i 2018 medvirkede Tierney sammen med Steve Carell og Timoth Kurte Chalamet i den mørke familiedramafilm smuk dreng, baseret på erindringsbogen med samme navn af David Sheff. I 2019 optrådte Tierney i rapporten som “en intens, drevet, noget hævngerrig Terrorbekæmpelsesekspert, der var fast besluttet på at komme bag ethvert program, der lover at få intel, der vil stoppe endnu et angreb fra at ske.”.
i 2019 opstod Tierney hovedrollen som Elisabeth i vestkystpremieren på Jen Silvermans skuespil heks på Geffen Playhouse, instrueret af Marti Lyons.
i marts 2020 sluttede Tierney sig til rollen som amerikansk Rust.
i Oktober 2020 sluttede Tierney sig til rollebesætningen.