det har længe været kendt, at patienter med småcellet lungekræft udvikler neurologiske tegn og symptomer med øget hyppighed ; imidlertid kan mange kræftformer inklusive andre lungetumorer , thymom, Hodgkin-sygdom , andre lymfomer , testikel -, ovarie-og brystcarcinom også forårsage paraneoplastiske neurologiske syndromer.
præcis hvordan kræft resulterer i paraneoplastiske neurologiske symptomer forstås ufuldstændigt. Udviklingen af disse syndromer skyldes ikke direkte tumorinvasion. Ekspression af onconeural antigener af kræftcellerne, der resulterer i autoimmunitet, synes at være mekanismen. De klassiske paraneoplastiske antistoffer er rettet mod intracellulære antigener og er muligvis ikke direkte patogene. Passive overførselseksperimenter har generelt været mislykkede. Imidlertid forekommer antistoffer rettet mod eksponerede antigener, nemlig ganglioniske acetylcholinreceptorer og spændingsstyrede calcium-og kaliumkanaler, mere direkte patogene. Med disse antistoftyper har flere passive overførselseksperimenter været positive, hvilket bekræfter antistoffernes direkte patogene virkning.
autoantistoffer mod disse ekstracellulært eksponerede membranproteiner forekommer ofte uden en underliggende malignitet. En søgning efter en malignitet bør stadig foretages, men disse tilstande kan forekomme gennem en idiopatisk autoimmun proces.
mange antineuronale antistoffer er blevet beskrevet til dato, og nye antistoffer beskrives hvert år. Nogle gange findes mere end 1 type antistof hos en enkelt patient, og den samme type antistof kan være forbundet med meget forskellige syndromer hos andre patienter. Det er også helt muligt, at en patient, der mangler identificerbare autoantistoffer, men har en tumor, der vides at udtrykke epitoper svarende til neuronale strukturer (f.eks.
autonom dysfunktion kan forekomme, når denne autoimmune proces forårsager tilstrækkelig skade på det autonome nervesystem. Begrænsede data er tilgængelige vedrørende immunangreb på preganglioniske neuroner eller centrale autonome veje. Typiske patologiske ændringer inkluderer lymfocytiske infiltrater og vaskulær manchet; som det er vist på billedet nedenfor fra et tilfælde af anti-Hu encephalomyeloneuropati. Lignende angreb på autonome postganglioniske og myenteriske neuroner kan forekomme med antineuronale antistoffer.
paraneoplastisk autonom neuropati. Dele af centralnervesystemet fra en patient med autonom svigt, havrecellekarcinom i lungen og positiv titer af anti-HU-antistoffer farvet med hæmatoksylin og eosin (H&E). (a) ringere oliven, der viser en klynge af mononukleære celler (pilespids); (B) hippocampus, der viser perivaskulær mononukleær infiltrat (pilespids); (c) mellemhovedsektion, der viser et kar indkapslet i et mononukleært infiltrat; (d) ventral horn i thoracal rygmarv, der viser klynger af mononukleære celler omkring degenererende motorneuroner (pilespidser). Forstørrelsesstænger angiver 100 mm. Bar i b gælder også for a, og bar I d gælder også for c. de bedst forståede syndromer, der involverer paraneoplastisk autonom dysfunktion, er paraneoplastisk autoimmun autonom gangliopati (Aag), paraneoplastisk sensorisk neuropati og/eller neuronopati, paraneoplastisk encephalomyeloneuropati og Lambert-Eaton myasthenisk syndrom.
Anti-ganglioniske acetylcholinreceptorantistoffer
disse antistoffer rettet mod nikotinacetylcholin i receptorer, der indeholder den immuniserede underenhed, udtrykt på sympatiske og parasympatiske ganglier, forårsager paraneoplastisk AAG. Ganglioniske acetylcholinreceptorantistoffer binder ikke til muskelacetylcholinreceptorer og vides ikke at forårsage myasthenia gravis (MG). Disse anti-ganglioniske acetylcholinreceptorantistoffer er sandsynligvis direkte patogene og har et tilknyttet klinisk billede, der normalt er kendetegnet ved autonom svigt. Kun omkring 20% af tilfældene med AAG synes at være paraneoplastisk oprindelse , der vedrører småcellet lungecarcinom, thymom, blærecarcinom og rektal carcinom ; mange af de resterende tilfælde synes at være postinfektiøse analoger til Gullian-Barre syndrom. Der er rapporteret om et tilfælde af paraneoplastisk AAG, der eksisterer sammen med antistoffer mod muskelacetylcholinreceptorer.
Anti-Hu
Anti-Hu-antistoffer (som også kaldes antineuronalt nukleart antistof type 1 ) er det næstmest relevante for autonom dysfunktion; og ses ofte i indstillingen af småcellet lungekræft. Disse antistoffer kan også ses ved ikke-småcellet lungekræft, neuroblastom og ondartede lidelser i mave-tarmkanalen, prostata, bryst, blære, nyre, bugspytkirtel, testikel og æggestok. Det autoimmune respons er rettet mod Hu-antigenet, en AU-rig 3′-ikke-oversat m-RNA-sekvens, der udtrykkes af mange småcellede lungecancerceller og af alle neuroner.
antistoffer mod Hu onconeuronalt antigen kan påvirke næsten enhver del af centralnervesystemet (CNS) eller perifert nervesystem. Anti-Hu-antistoffet er oftest forbundet med en paraneoplastisk sensorisk neuronopati, som involverer ødelæggelse af primære sensoriske neuroner. Når anti-Hu er til stede, har omkring 25% af patienterne en form for dysautonomi, oftest gastrointestinale manifestationer. Dette antistof er diagnostisk nyttigt, men den nøjagtige rolle af humoral immunitet ved at forårsage neural degeneration forbliver usikker.
Anti-NMDA-receptor
et nyligt opdaget antistof mod NMDA-receptoren har vist sig at være forbundet med psykose, anfald og autonom ustabilitet. I en sagsserie viste det sig at være årsagen til 4% af encephalitis tilfælde. Antistoffet findes i cerebrospinalvæske (CSF) i 94% af tilfældene. I en sagsserie viste det sig, at 55% af patienterne havde et teratom indeholdende neuralt væv med udtrykt NMDA-receptorer. Typisk er tumoren et ovarieteratom; imidlertid er testikulære kimcelletumorer, neuroblastom og Hodgkin-lymfom også rapporteret. Der er nogle tegn på, at NMDA-receptor antistof encephalitis kan resultere i centralt medieret sinusknudedysregulering, herunder hjertestop.
Anti-VGCC
i Lambert-Eaton myasthenisk syndrom (LEMS) er der antistoffer mod P/K-type spændingsstyrede calciumkanaler (VGCC). Disse antistoffer fører til nedsat presynaptisk calciumfrigivelse ved det neuromuskulære kryds, hvilket resulterer i overvejende proksimal muskelsvaghed. Disse antistoffer blokerer ikke kun de spændingsstyrede calciumkanaler ved det neuromuskulære kryds, men blokerer dem også ved parasympatiske og sympatiske nerveterminaler, hvilket skaber autonom insufficiens og autonome symptomer. Dette syndrom er forbundet med malignitet 50-60% af tiden, typisk småcellet lungekræft, men også ikke-småcellet lungekræft, ondartet thymom, lymfom, leukæmi og carcinomer i brystet, prostata, strubehoved og galdeblære. Autonom dysfunktion hos LEMS er normalt mild.
andre paraneoplastiske antistoffer
Collapsin response-mediator protein (CRMP-5), også kendt som CV-2, er et andet paraneoplastisk antistof, der har associeret autonom dysfunktion i 33% af tilfældene. CRMP-5 ses oftest med småcellet lungekræft. Purkinje-celleantistof-2 (PCA-2) forårsager ofte cerebellar degeneration, men kan også være forbundet med autonom svigt. Antistoffer mod synaptophysin kan være forbundet med lungekræft og gastrointestinale forstyrrelser fra den myenteriske pleksus. Spændingsstyrede kaliumkanalantistoffer (VGKC) er rapporteret at forårsage autonom svigt i 33% af tilfældene. VGKC-antistoffer er forbundet med neuroendokrine tumorer, herunder småcellet lungekarcinom, retinoblastom, oligodendrogliom, melanom, leiomyosarkom og hæmatologiske maligniteter. . Der er et vgkc-antistofkompleks forbundet med contractin associate protein 2 (CASPR2), der er observeret med autonom dysfunktion med thymom eller småcellet lungekræft.
gastrisk dysmotilitetsparaneoplastiske lidelser kan ofte ses med antistoffer såsom anti-Yo, anti-Hu, anti-ganglionisk acetylcholinreceptor, CRMP-5, anti-VGCC, anti-VGKC, GAD65, holmcelleantigen 512 (ia-2), gastrisk parietalcelle, muskelstriational, skjoldbruskkirtelperoksidase eller thyroglobulin autoantistoffer. . En sagsrapport dokumenterer en patient med funktionel kolonobstruktion, der i sidste ende skyldes paraneoplastisk okulær myastheni forbundet med et thymom.
Stiff person syndrom, når det er forårsaget af en paraneoplastisk lidelse (ca.5% af tilfældene), er rapporteret at associere med anti-GAD65, amphiphysin antistoffer, anti-RI (ANNA-2 antistoffer), anti-gephyrin, anti ICA 105 og anti-17-B-hydroksysteroid dehydrogenase type 4. Associerede tumorer findes i bryst -, thymus -, lunge-og nyrekræft såvel som multipelt myelom.
progressiv encephalomyelitis med stivhed og myoklonus (PERM) har vist sig at have en paraneoplastisk årsag hos 20% af patienterne forbundet med anti-RI (ANNA-2), anti-amphiphysin og anti-GAD65. Autonome symptomer såsom pyreksi og diaphorese udstilles hos 66% af patienterne med PERM.
Anti-Yo, også kendt som Purkinje-celleantistof 1 (PCA-1) er forbundet med bryst -, ovarie -, æggeleder-eller livmodercancer. Det er rettet mod et intracellulært antigen kaldet CDR2. Den typiske præsentation er gastrisk dysmotilitet.
mange andre autoantistoffer kan også spille en rolle i paraneoplastisk dysautonomi, hvor der findes mere hvert år. Blandt de seneste eksempler kan nævnes anti-AMPA og anti-GABA og antistoffer mod inositol 1,4,5-trisphosphatreceptor type 1 (ITRP1) og dipeptidyl-peptidase-lignende protein-6 (DPP6).
autoimmuniteten i paraneoplastiske neurologiske syndromer ser ud til at give en vis grad af antitumoreffekt. Betændelse svarende til det, der ses i nervesystemet, påvirker også tumoren.
der har været flere rapporterede tilfælde, hvor Hu-antistof er forekommet med klassiske paraneoplastiske symptomer, der spontant forsvandt, uden at en underliggende tumor blev identificeret. Dette kan skyldes en spontan kur mod den underliggende kræft, muligvis på grund af en antitumoreffekt af de paraneoplastiske antistoffer.