kronisk lymfocytisk leukæmi (CLL) stammer fra udvidelsen af klonale og antigen-erfarne modne B-lymfocytter, hvis ophobning skyldes en dynamisk ubalance mellem celledød og proliferation. Førstnævnte er svækket af overekspression af det anti-apoptotiske protein BCL2 af CLL-celler, og sidstnævnte drives hovedsageligt af B-cellereceptoren (BCR), nøglemolekylet til at belyse sygdommens patogene og evolutionsmekanismer.
kronisk lymfocytisk leukæmi er en meget heterogen sygdom både med hensyn til biologisk landskab og klinisk forløb, herunder intervallet fra diagnose til første progression, der kræver behandling (tid til første behandling, TTFT), graden og varigheden af respons på terapi, samlet overlevelse (OS) og risiko for transformation til et aggressivt lymfom (Richters syndrom). Prognosen for CLL-patienter kan defineres nøjagtigt ved at kombinere kliniske og biologiske parametre, der inkluderer BCR-træk, cytogenetiske læsioner, immunofenotypiske markører og genmutationer. Nogle biomarkører er også nyttige forudsigere for respons på terapi.
mutationer af generne kodificerende for immunoglobulin heavy chain variabel region (IGHV) af BCR repræsenterer en af de mest robuste prognostiske biomarkører, og var faktisk en af de første, der blev identificeret. IGHV-mutationer ændrer sig aldrig over tid og repræsenterer således sygdommens fingeraftryk. Tilbage i 1999 blev det rapporteret, at CLL-patienter med muterede IGHV-gener (M-CLL) (dvs. <98% afskæring af IGHV-identitet til kimlinjemodparten) viser en længere TTFT og en længere overlevelse end CLL med ikke-muterede IGHV-gener (u-CLL) (ren 98%).1,2 den efterfølgende identifikation i omkring 30% af CLL af stereotype BCR ‘ er var endnu mere spændende.3,4 stereotype BCR ‘ er (nemlig dem med en næsten identisk længde af HCDR3-regionen, delte aminosyrer i nøglepositioner og den ikke-stokastiske parring af IGHV-og lette kædegener) identificerer undergrupper defineret “undergrupper”. Hyppigere i U-CLL (40%) end I M-CLL (10%) hos kaukasiere viser CLL-undergrupper karakteristiske klinikobiologiske foreninger: delmængde #4, for det meste M-CLL, er forbundet med en ung alder ved diagnose og en indolent sygdom; delmængde #1, U-CLL, til et meget aggressivt klinisk forløb; delmængde #8, U-CLL, til en højere risiko for at udvikle Richters syndrom; delmængde #2 til en dårlig prognose uanset procentdelen af IGHV-mutationer.5 selvom IGHV – genforbruget og hyppigheden af BCR-undergrupper kan variere på tværs af populationer med en anden forekomst af CLL (dvs. kaukasisk vs. Kinesisk), er det interessant, at disse klinikbiologiske foreninger gælder på tværs af alle etniske grupper.6
i 2015 opstod værdien af IGHV-status ved forudsigelse af resultatet efter kemoimmunoterapi også, da M-CLL-patienter har en signifikant længere progressionsfri overlevelse (PFS), især når de er blottet for fluorescens med dårlig risiko in situ hybridisering (FISH) læsioner.7 Derimod viste det sig, at IGHV-status ikke påvirker effekten af BTK-hæmmeren ibrutinib.8,9 det er således blevet foreslået, at både IGHV-status og TP53-deletioner/mutationer bør undersøges på tidspunktet for sygdomsprogression for at styre det første linje terapeutiske valg mellem kemoimmunoterapi og nye midler.10 i betragtning af de kliniske implikationer har European Research Initiative on CLL (ERIC) group gennemført en international harmoniseringsproces på tværs af laboratorier til analyse og rapportering af IGHV-og TP53-gener i CLL, og dette har ført til de nyligt opdaterede anbefalinger.11,12
selvom de patogene mekanismer, der er operationelle i CLL, langt fra er fuldt belyst, demonstreres den onkogene funktion af BCR indirekte af den høje anti-leukæmiske effekt af kinasehæmmere, der blokerer BCR-signalering (dvs.ibrutinib, idelalisib, acalabrutinib, duvelisib). På den ene side er BCR i modsætning til andre lymfoproliferative sygdomme i CLL i stand til at generere en celle-autonom signalering drevet af interaktionerne mellem HCDR3 af nær BCR (BCR-BCR) på celleoverfladen.13 på den anden side er kvaliteten af BCR-signalering heterogen: U-CLL er mere lydhøre in vitro over for IgM-ligering med hensyn til modulering af genekspressionsprofilen, fremskridt i cellecyklussen og stigning i proliferation sammenlignet med M-CLL.14 Hvad angår en almindeligt accepteret model, viser U-CLL en svag autonom BCR-BCR-signalering, en lav affinitetsbinding til auto-antigener, en øget BCR-respons og et aggressivt klinisk forløb, mens m-CLL-patienter viser en stærk autonom BCR-BCR-signalering, der fører til en anergisk tilstand, en lavere proliferativ respons efter BCR-stimulus og et samlet indolent forløb.15,16 denne model forener en delt patogen mekanisme med den biologiske og kliniske heterogenitet af CLL. Derudover understøtter BCR-stereotypning sandsynligvis rollen som et antigent Tryk i udvælgelsen af den leukæmiske klon.3-5 blandt de forskellige faktorer, der bidrager til at modulere BCR-reaktionsevnen, har mikromiljøet bestemt en relevant rolle, da CLL-cellerne i lymfeknudepunktet viser en opregulering af gener involveret i BCR-signalering og nfkb-aktivering i afvigelse fra de cirkulerende CLL-celler fra det samme individ.17
selvom mekanismerne, der driver heterogeniteten af CLL-genetik, i øjeblikket er ukendte, da leukæmikinetik og genetisk kompleksitet normalt er tæt forbundet, ser det ud til, at BCR kan spille en rolle i at opretholde genetisk stabilitet eller ved at erhverve genetisk ustabilitet i CLL. Faktisk viser U-CLL og M-CLL en variabel andel af de forskellige genetiske læsioner såvel som af BCR-delmængderne; U-CLL er beriget med biomarkører med en negativ prognostisk betydning, men ikke udelukkende.
i dette nummer af Hæmatologica, på vegne af ERIC-gruppen, ud af en stor kohorte på 2366 CLL-tilfælde, baliakas et al.18 fokuserede på 1900 fase A CLL ‘ er, der blev opdelt i de to vigtigste CLL-immunogenetiske undergrupper: U-CLL og M-CLL. I betragtning af hver af dem separat analyserede de den relative vægt af forskellige prognostiske markører ved bestemmelse af TTFT.18 disse prognostiske markører omfattede: alder, køn, CD38, fiskelæsioner, TP53, SF3B1, NOTCH1, BIRC3, MYD88 genmutationer og de største BCR-undergrupper #1, #2 og #4.
denne IGHV-baserede prognostiske tilgang antyder, at tilfælde med trisomi 12 og stereotyp delmængde #2 blandt trin A viser en kort TTFT fem og ti år efter diagnosen, svarende til dem med TP53-abnormiteter; inden for trin A U-CLL oplever tilfælde med del(11k) og/eller SF3B1-mutationer en TTFT så kort som tilfælde med TP53-abnormiteter. Disse markører er næsten udelukkende gensidigt eksklusive. Gyldigheden af modellen bekræftes også i en ekstern validering kohorte af 649 Binet en CLL. Interessant, hankøn kommer ud som en determinant for sygdomsforløbet inden for U-CLL, en tilbagevendende observation, der aldrig virkelig er blevet behandlet.19
samlet set i betragtning af patienter i alle faser inden for IGHV M-CLL, den laveste risikokategori (trin A/ikke-TP53 abnormiteter/+12/delmængde #2), der repræsenterer 73% af alle M-CLL, viser en TTFT på henholdsvis 12% og 25% efter henholdsvis fem og ti år; dette betyder, at kun 1 ud af 4 patienter har krævet behandling efter ti år efter diagnosen. Mellemrisikokategorien (trin a/TP53 abnormiteter/+12/delmængde #2), der repræsenterer 14% af alle M-CLL, viser en TTFT på 40% og 55% efter fem og ti år, hvilket antyder, at 1 ud af 2 patienter stadig forbliver ubehandlet efter ti år efter diagnosen.
på den anden side viser kategorien meget lav risiko (fase a/Kvindelig/ikke-sf3b1-mutation/del11k), der repræsenterer 13% af alle U-CLL, en TTFT på henholdsvis 45% og 65% efter henholdsvis fem og ti år, meget kortere (median TTFT 6,1 år) end patienter med lav risiko M-CLL (median TTFT ikke nået). Patienter med lav risiko for U-CLL (fase a/han/ikke-sf3b1-mutation/del11k) og mellemrisiko (fase a/sf3b1-mutation/del11k), der repræsenterer henholdsvis 19% og 24% af alle U-CLL, viser en median TTFT på 3,6 og 2,1 år.
selvom undersøgelsens retrospektive karakter og heterogeniteten af de indgivne behandlinger forhindrer forfatterne i at vurdere OS i denne serie, identificerer disse data vigtige forskelle mellem de to vigtigste CLL-immunogenetiske undergrupper og kan hjælpe med at opbygge en ny CLL-patientrisikostratificering, hvor BCR spiller en vigtig rolle som kernen i den prognostiske model. For eksempel har trisomi 12, Der er forbundet med en mellemliggende prognose i CLL analyseret som helhed, nu en bedre definition, der har en skadelig prognostisk indvirkning på TTFT inden for M-CLL, men ikke inden for U-CLL. 2 identificeres og rapporteres, da det har en uafhængig indvirkning på TTFT inden for M-CLL.
de hidtil foreslåede CLL-prognostiske algoritmer har altid inkluderet IGHV-status. I seks forskellige scoringssystemer (CLL-IPI, MDACC 2007, MDACC 2011, GCLLSG, Barcelona-Brno, O-CLL1) mislykkes resultatforudsigelsen i en andel, der spænder fra 22% Til 35% af CLL i den tidlige fase.20 især inden for CLL med lav risiko er der stadig en betydelig andel af patienter, der oplever “tidlig” progression. En prognostisk algoritme bygget inden for u-CLL og M-CLL IGHV kategorier kan overvinde denne begrænsning. Dette har kliniske konsekvenser for patienternes rådgivning, opfølgningsplanlægning og potentiel tilmelding til forsøg, der udforsker tidlige behandlingsmetoder til fase A CLL.
det er klart, at i en æra med nye lægemidler skal værdien af alle de hidtil foreslåede algoritmer med hensyn til forudsigelse af OS revurderes, da BCR/BCL2-hæmmere har magten til at overvinde den prognostiske virkning af IGHV-mutationsstatus. For tiden anbefales det foruden TP53-sletninger/mutationer at overveje IGHV-gensekventering hos alle CLL-patienter, der kræver førstelinjebehandling, som en guide til at vælge mellem konventionelle og innovative tilgange. I denne henseende er ERIC-initiativet om ighv-og TP53-harmoniseringsprojektet og certificeringssystemet med ekstern kvalitetskontrol til akkreditering af laboratorierne, der udfører IGHV/TP53-analyse, en meget rettidig indsats.