Drug Target Receptor Genes in Cardiology
β1-Rezeptoren befinden sich im Herzen und in der Niere, wo sie an der Regulation der Herzfrequenz, der Herzkontraktilität und der Plasmareninfreisetzung beteiligt sind. B1-Rezeptor-vermittelte Effekte tragen wesentlich zur Pathophysiologie zahlreicher kardiovaskulärer Erkrankungen bei, einschließlich Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz. Insbesondere Plasma-Renin-Freisetzung und Aktivierung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems führen zu erhöhtem Blutvolumen und Vasokonstriktion bei Bluthochdruck. Erhöhungen der Herzfrequenz und der Herzkontraktilität erhöhen den myokardialen Sauerstoffbedarf und tragen so zur Myokardischämie bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit bei. Darüber hinaus ist eine erhöhte Aktivität des sympathischen Nervensystems einer der Hauptmechanismen, die zur Umgestaltung des Herzens und zum Fortschreiten der Herzinsuffizienz beitragen. Folglich üben β-Blocker vorteilhafte Wirkungen bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen aus, was zu einer Blutdrucksenkung bei Bluthochdruck, einer Senkung des myokardialen Sauerstoffbedarfs bei ischämischen Herzerkrankungen und einer Abschwächung des Herzumbaus bei Herzinsuffizienz führt. Es gibt Hinweise darauf, dass genetische Variationen für den β-1-adrenergen Rezeptor (ADRB1) die Wirksamkeit der β-Blocker-Therapie beeinflussen können.
Das ADRB1 wird von einem intronenlosen Gen kodiert, das sich auf Chromosom 10q24-26 befindet. Es gibt zwei gemeinsame nonsynonymous SNPs in der ADRB1, p.S49G und p.R389G. Das S49G SNP befindet sich in der extrazellulären Region des Rezeptors in der Nähe des Aminoterminus, und die R389G-Variante befindet sich im zytoplasmatischen Schwanz in der G-Protein-Kopplungsdomäne des ADRB1. In-vitro-Studien zeigen eine geringere Rezeptor-Downregulation mit der S49-Form des Rezeptors und sowohl eine größere Rezeptorkopplung an das G-Protein als auch eine größere Adenylylcyclase-Aktivität mit der R389-Form . Es gibt ethnische Unterschiede in den S49G- und R389G-Allelfrequenzen, mit einer G49-Frequenz von 12 bis 16% bei Kaukasiern und 23 bis 28% bei Afroamerikanern und einer G389-Frequenz von 24 bis 34% bei Kaukasiern und 39 bis 46% bei Afroamerikanern. Die S49G- und R389G-SNPs sind in starker LD, so dass das G49-Allel selten mit G389 vererbt wird.
Das ADRB1-Gen stand im Mittelpunkt der Erforschung genetischer Determinanten von Reaktionen auf β-Blocker bei Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit und Herzinsuffizienz. In jedem Fall wurde das R389-Allel oder der S49-R389-Haplotyp mit einer stärkeren Reaktion auf β-Blockade in Verbindung gebracht, vermutlich aufgrund einer größeren adrenergen Aktivität mit diesem Allel und Haplotyp. Beispielsweise führte die Behandlung von Bluthochdruck mit Metoprolol bei Patienten, die für den S49-R389-Haplotyp homozygot waren, zu einer stärkeren Blutdrucksenkung als bei Trägern des G49- oder G389-Allels. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit war der S49-R389-Haplotyp im Vergleich zu anderen Haplotypen mit einem erhöhten Sterberisiko verbunden, was durch die Behandlung mit Atenolol negiert wurde. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz war der homozygote R389-Genotyp mit größeren Verbesserungen der linksventrikulären Ejektionsfraktion mit Carvedilol oder Metoprolol und größeren Überlebensvorteilen mit Bucindolol verbunden . Diese klinischen Daten stimmen mit den In-vitro-Daten überein, die größere agonisten-vermittelte Effekte (z. B. größere sympathische Nervensystem-gesteuerte hämodynamische Effekte) mit den S49- und R389-Allelen implizieren, und legen nahe, dass der ADRB1-Genotyp eine wichtige Determinante des Blutdrucks und der kardialen Reaktionen auf β-Blocker ist.
Der ADRB1-Genotyp ist auch mit einer β-Blocker-Verträglichkeit bei Herzinsuffizienz assoziiert. β-Blocker sind für Patienten mit Herzinsuffizienz indiziert, da sie die schädlichen Auswirkungen des sympathischen Nervensystems auf das Fortschreiten der Herzinsuffizienz abschwächen. Da β-Blocker jedoch negative inotrope Wirkungen haben (d. H. Die Herzkontraktilität verringern), können sie die Herzinsuffizienz beim ersten Start verschlimmern. Aus diesem Grund müssen sie in sehr niedrigen Dosen mit sorgfältiger Auftitration begonnen werden. Obwohl die meisten Patienten mit Herzinsuffizienz die Einleitung eines β-Blockers bei niedrigen Dosen tolerieren und die Titration verlangsamen, kommt es bei einigen zu einer signifikanten Verschlimmerung der Herzinsuffizienz. Der Einfluss des ADRB1-Genotyps auf die Verträglichkeit gegenüber β-Blocker-Initiierung und Auftitration wurde untersucht, und es wurde festgestellt, dass Träger des G389-Allels oder der S49-Homozygoten häufiger eine Erhöhung der begleitenden Herzinsuffizienztherapie (überwiegend Diuretika) für Symptome einer Verschlechterung der Herzinsuffizienz während der β-Blocker-Titration benötigen als Patienten mit anderen Genotypen.
Das Gen für den alpha-2C-adrenergen Rezeptor (ADRA2C), der zur Regulierung der adrenergen Aktivität beiträgt, wurde ebenfalls mit der β-Blocker-Reaktion korreliert. Die Stimulation des ADRA2C reguliert die sympathische Reaktion durch Hemmung der Noradrenalinfreisetzung. Der ADRA2C Del322-325-Polymorphismus verursacht eine In-Frame-Deletion von 12 Nukleinsäuren, was zum Verlust von 4 Aminosäuren im ADRA2C-Protein und zum Verlust der Proteinfunktion führt. Es wird erwartet, dass der Verlust der ADRA2C-Funktion zu einer geringeren Hemmung der Noradrenalinfreisetzung und folglich zu einem erhöhten Noradrenalinspiegel und sympathischen Tonus führt. Die Häufigkeit der Del322-325-Variante weist eine ausgeprägte Variabilität nach Abstammung auf, mit einer Häufigkeit von ungefähr 40% bei Afroamerikanern und < 5% bei Europäern. In einer großen, multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Herzinsuffizienz-Studie fanden die Forscher heraus, dass Personen mit dem Del322-325-Allel eine stärkere Verringerung der sympathischen Aktivität mit Bucindolol, einem nicht selektiven β-Blocker mit α1-Rezeptor-Blocker-Eigenschaften, aufwiesen. Personen mit dem Wildtyp (Ins322-325) ADRA2C-Genotyp erzielten jedoch signifikante Überlebensvorteile von Bucindolol, während Del322-325-Allelträger dies nicht taten. Der Mechanismus, der dieser Assoziation zugrunde liegt, wurde nicht bestimmt. Es wurde jedoch die Hypothese aufgestellt, dass die signifikante sympatholytische Aktivität mit Bucindolol in Del322-325-Allelträgern schädliche klinische Wirkungen verursachte. Diese Ergebnisse könnten den negativen Zusammenhang zwischen der Anwendung von Bucindolol und dem Überleben der Herzinsuffizienz in der Studienpopulation insgesamt erklären. Während Carvedilol, Metoprolol und Bisoprolol alle das Überleben bei Herzinsuffizienz verbesserten, war Bucindolol dies nicht . Im Vergleich zu anderen β-Blocker-Studien umfasste die Studie mit Bucindolol jedoch eine große Anzahl von Afroamerikanern, bei denen das Del322-325-Allel, das mit einem mangelnden Nutzen von Bucindolol verbunden ist, 10-mal häufiger auftritt.