Patienten
Von September 1997 bis Juni 1999 wurden alle erwachsenen Patienten, die zum ersten Mal eine mäßig emetogene Chemotherapie erhalten sollten, in 1 von 23 medizinisch-onkologischen Abteilungen (22 in Italien und 1 in Jugoslawien) gebeten, an der Studie teilzunehmen. Sie sollten Cyclophosphamid (600 bis 1000 mg pro Quadratmeter Körperoberfläche), Doxorubicin (≥50 mg pro Quadratmeter), Epirubicin (≥75 mg pro Quadratmeter) oder Carboplatin (≥300 mg pro Quadratmeter) entweder allein oder in Kombination erhalten.
Die Ausschlusskriterien vor der Randomisierung waren das Vorhandensein von Übelkeit und Erbrechen oder die Verwendung von Antiemetika während der 24 Stunden vor der Verabreichung der Chemotherapie, eine schwere gleichzeitige Erkrankung außer Neoplasie, andere Ursachen für Erbrechen (z. B. gastrointestinale Obstruktion, Metastasen des Zentralnervensystems oder Hyperkalzämie), gleichzeitige Behandlung mit Glukokortikoiden (sofern nicht als Nahrungsergänzungsmittel verabreicht) oder Benzodiazepinen (sofern nicht nachts zur Sedierung verabreicht) oder abdominaler Strahlentherapie und einer Leukozytenzahl von weniger als 3000 pro Kubikmillimeter oder einer Thrombozytenzahl von weniger als 70.000 pro Kubikmillimeter. Ebenfalls von der Studie ausgeschlossen waren schwangere Frauen, Patienten, bei denen die Verabreichung von Dexamethason kontraindiziert war, Patienten, die eine hoch emetogene Chemotherapie erhalten sollten (z., Dacarbazin, Cisplatin oder Mechlorethamin) am selben Tag wie eine mäßig emetogene Chemotherapie und Patienten, die von Tag 2 bis Tag 5 ein anderes zytotoxisches Mittel erhalten sollen, mit Ausnahme von Fluorouracil, Etoposid, Teniposid, Vincristin, Vinorelbin, Vindesin und Vinblastin.
Studiendesign
Vierundzwanzig Stunden nach Beginn der mäßig emetogenen Chemotherapie wurden die Patienten entsprechend der Wirksamkeit der Prophylaxe gegen Erbrechen in den ersten 24 Stunden in zwei Gruppen eingeteilt: eine Niedrigrisikogruppe, zu der Patienten gehörten, die innerhalb der ersten 24 Stunden weder Erbrechen noch mittelschwere bis schwere Übelkeit hatten, und eine Hochrisikogruppe, zu der Patienten gehörten, die eines oder beide dieser Symptome aufwiesen. Die Patienten in der Niedrigrisikogruppe erhielten nach dem Zufallsprinzip Placebo, Dexamethason oder Dexamethason in Kombination mit Ondansetron, um eine verzögerte Übelkeit und Erbrechen zu verhindern, und die Patienten in der Hochrisikogruppe erhielten nach dem Zufallsprinzip Dexamethason oder Dexamethason plus Ondansetron zu diesem Zweck.
Patienten und an der Studie beteiligtes Personal waren gegenüber der zugewiesenen Behandlung für verzögertes Erbrechen verblindet. Die Studie wurde von der Ethikkommission jeder teilnehmenden Institution genehmigt; Alle Patienten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Die Patienten wurden nach dem Intention-to-Treat-Prinzip untersucht.
Antiemetische Therapie
Zur Vorbeugung von Übelkeit und Erbrechen während der ersten 24 Stunden erhielten alle eingeschlossenen Patienten eine Kombination aus 8 mg Dexamethason, verdünnt in 100 ml Kochsalzlösung und intravenös verabreicht über einen Zeitraum von 15 Minuten 30 Minuten vor Beginn der Chemotherapie und 8 mg Ondansetron, verdünnt in 100 ml Kochsalzlösung und intravenös verabreicht über einen Zeitraum von 15 Minuten 15 Minuten vor Beginn der Chemotherapie. Zusätzlich wurden unmittelbar vor Beginn der Chemotherapie und dann im Abstand von sechs Stunden 4 mg Dexamethason oral für insgesamt vier Dosen verabreicht.
Vierundzwanzig Stunden nach Beginn der Chemotherapie wurden die Patienten randomisiert an den Tagen 2 bis 5 nach der Chemotherapie mit einem der folgenden oralen Antiemetika behandelt. Patienten in der Niedrigrisikogruppe sollten Placebo, 4 mg Dexamethason zweimal täglich oder die Kombination von 8 mg Ondansetron und 4 mg Dexamethason zweimal täglich einnehmen. Patienten in der Hochrisikogruppe sollten zweimal täglich 4 mg Dexamethason oder die Kombination von 8 mg Ondansetron und 4 mg Dexamethason zweimal täglich einnehmen. Eine blockbalancierte Randomisierungsliste (mit 12 Patienten pro Block) wurde verwendet. Um sicherzustellen, dass die orale Behandlung nicht identifiziert werden konnte, wurden die Medikamente in identische Kapseln gegeben, und jeder Patient erhielt zwei Pillenbehälter. Am Tag nach der Chemotherapie riefen die Ermittler jeden Patienten an, um ihn an die richtigen zu verwendenden Pillenbehälter zu erinnern, je nachdem, ob sich die Patienten in der Hochrisiko- oder der Niedrigrisikogruppe befanden. Die Compliance wurde überprüft, indem die verbleibenden Pillen am Ende der Behandlung gezählt wurden. Das Essen war erst sechs Stunden nach der Verabreichung der Chemotherapie erlaubt.
Klinische Beurteilung
Episoden von Übelkeit und Würgen oder Erbrechen wurden von den Patienten in Tagebuchkarten für die ersten 24 Stunden nach der Chemotherapie (akutes Erbrechen) und für die folgenden acht Tage (verzögertes Erbrechen) aufgezeichnet. Übelkeit und Erbrechen wurden nach zuvor veröffentlichten Kriterien definiert.1
Der primäre Endpunkt dieser Studie war ein vollständiger Schutz vor Erbrechen und mittelschwerer bis schwerer Übelkeit an den Tagen 2 bis 5 (vollständiger Schutz vor verzögertem Erbrechen). Die sekundären Endpunkte waren vollständiger Schutz vor verzögertem Erbrechen, vollständiger Schutz vor verzögerter mittelschwerer bis schwerer Übelkeit, die Zeit bis zur ersten Episode von akutem Erbrechen und die mittlere Anzahl von Episoden von Erbrechen an den Tagen 2 bis 5 unter den Patienten, die sich übergeben hatten. Andere unerwünschte Ereignisse als Erbrechen oder Übelkeit wurden von den Patienten ebenfalls auf den Tagebuchkarten aufgezeichnet.
Statistische Analyse
In einer früheren Studie mit Patienten, denen eine mäßig emetogene Chemotherapie verabreicht wurde und die keine Prophylaxe gegen verzögertes Erbrechen erhielten, stellten wir fest, dass die Inzidenz von verzögertem Erbrechen oder mittelschwerer bis schwerer Übelkeit bei Patienten mit Übelkeit, Erbrechen oder beidem etwa 90 Prozent betrug die ersten 24 Stunden nach Beginn der Chemotherapie und 42 Prozent bei denen, die dies nicht taten.6 Die Anzahl der Patienten, die in die aktuelle Studie aufgenommen werden sollten, wurde wie folgt berechnet. Es wurde angenommen, dass bei Patienten mit Erbrechen oder mittelschwerer bis schwerer Übelkeit innerhalb von 24 Stunden nach Beginn der Chemotherapie die Prophylaxe mit Dexamethason die Inzidenz von verzögertem Erbrechen oder Übelkeit von 90 Prozent auf 75 Prozent bei alleiniger Anwendung und auf 50 prozent in Kombination mit Ondansetron reduzieren würde. Um einen signifikanten Unterschied zwischen diesen beiden antiemetischen Behandlungen mit einer Wahrscheinlichkeit von 80 Prozent (mit einem P-Wert von ≤0, 05 durch einseitige Tests, die als Hinweis auf die statistische Signifikanz definiert sind) festzustellen, wären 106 Patienten (53 in jeder Behandlungsgruppe) erforderlich. Wenn nur 15 Prozent der eingeschlossenen Patienten innerhalb der ersten 24 Stunden Erbrechen oder mittelschwere bis schwere Übelkeit hatten, müssten mindestens 706 Patienten eingeschrieben werden, um 106 Patienten mit diesen Symptomen einzuschließen. Daher würden 600 Patienten, die in den ersten 24 Stunden kein Erbrechen oder keine mittelschwere bis schwere Übelkeit hatten (200 in jeder Behandlungsgruppe und 200 in einer Placebogruppe), benötigt, um eine placebokontrollierte Bewertung dieser Behandlungen zur Vorbeugung von verzögertem Erbrechen durchzuführen. Unter der Annahme, dass die Inzidenz von verzögertem Erbrechen oder Übelkeit bei Patienten, die Placebo einnehmen, 40 Prozent beträgt, und unter der Hypothese, dass diese Inzidenz bei Verwendung von Ondansetron in Kombination mit Dexamethason (und bei Dexamethason allein auf 32, 5 Prozent) auf 25 Prozent reduziert würde, schätzten wir die Wirksamkeit der aktuellen Studie, einen Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen festzustellen, auf fast 90 Prozent.
Fisher’s exact Test (two-tailed) wurde für die Analyse der Ergebnisse in der Hochrisikogruppe verwendet. Für die Analyse der Ergebnisse in der Niedrigrisikogruppe wurde der genaue Fisher-Test unter Verwendung des Freeman–Halton-Tests7 verallgemeinert, um das Gleichgewicht der prognostischen Faktoren zu bewerten und die Anteile mit jedem unerwünschten Ereignis oder mit vollständigem Schutz vor verzögertem Erbrechen und mittelschwerer bis schwerer Übelkeit unter den drei Behandlungsuntergruppen zu vergleichen. Wenn der Unterschied in den Anteilen signifikant war, wurden drei paarweise Vergleiche von Untergruppen durchgeführt, wobei das Signifikanzniveau gemäß der Bonferroni-Ungleichung angepasst wurde. Logistische Modelle wurden verwendet, um die Wirksamkeit der antiemetischen Behandlungen zu bewerten, um einen vollständigen Schutz vor verzögertem Erbrechen und mittelschwerer bis schwerer Übelkeit zu bieten, sowohl in einer unifaktoriellen Analyse als auch in multifaktoriellen Analysen, in denen alle auf Falldatensätzen verfügbaren prognostischen Faktoren berücksichtigt wurden Formulare wurden berücksichtigt; Daher wurden ein Gesamt-G-Test und der Wald-Test für jeden Faktor verwendet.8 Die 95-prozentigen Konfidenzintervalle für die Unterschiede zwischen den Behandlungsuntergruppen in den Anteilen der Patienten mit Schutz vor verzögertem Erbrechen und mittelschwerer bis schwerer Übelkeit wurden ebenfalls berechnet.
Bei den Patienten, die sich übergeben hatten, verglichen wir die mittleren Zeiten mit der ersten Episode des Erbrechens sowie die mittlere Anzahl der Tage mit Erbrechen, mittelschwerer bis schwerer Übelkeit oder beides mit nichtparametrischen Tests (der Kruskal-Wallis-Test und Wilcoxons Rank–Sum-Test).