Einige Ärzte schalten Patienten aus Invokana nach FDA Warnung

Einige Ärzte und ihre mit dem Krankenhaus verbundenen medizinischen Gruppen beeilen sich, Patienten aus dem Diabetes-Medikament Canagliflozin (Invokana) zu nehmen, nachdem die Ergebnisse von CANVAS, der großen FDA-mandatierten kardiovaskulären Outcomes-Studie, das Risiko von Amputationen der unteren Extremitäten im Vergleich zu Placebo verdoppelt haben, obwohl es auch einen kardiovaskulären Nutzen zeigte.

Die Ergebnisse veranlassten die FDA, am 16. Mai eine Box-Warnung für das Medikament zu bestellen, ein wichtiges Anliegen, da Menschen mit Diabetes bereits ein höheres Risiko für Amputationen haben. Zuvor warnte die Agentur auch davor, dass Canagliflozin und andere Medikamente in seiner Klasse – einschließlich Empagliflozin (Jardiance) und Dapagliflozin (Farxiga) – das Risiko einer Ketoazidose und damit verbundener Nebenwirkungen erhöhten.

Diese Sicherheitsbedenken sowie die Angst vor Rechtsstreitigkeiten haben in Gesundheitsorganisationen zu einer Vielzahl von Richtlinienänderungen in Bezug auf Canagliflozin geführt. Anwaltskanzleien haben bereits begonnen, im Fernsehen und anderswo für Patienten zu werben, die Canagliflozin angewendet und eine Amputation oder Ketoazidose erlitten haben, vermutlich für Sammelklagen.

In San Diego zum Beispiel haben Ärzte in den medizinischen Gruppen des Sharp HealthCare Systems mit fünf Krankenhäusern begonnen, Patienten in einem „Prozess, der seit der FDA-Warnung im Gange ist, auf andere Medikamente umzustellen“, schrieb Sharp-Krankenhaussprecher John Cihomsky in einer E-Mail. Ein Schwerpunkt liegt auf Patienten mit Schlüsselrisikofaktoren wie vorherigen Amputationen.

In Kalifornien hatte Kaiser Permanente nur wenige Patienten unter seinen 8,5 Millionen Teilnehmern, die Canagliflozin einnahmen, aber es schickte seinen Ärzten Namen von Patienten, die das Medikament zur genaueren Überwachung erhielten. Kaiser schlug auch vor, das Medikament für Patienten mit bestimmten Erkrankungen wie Fußgeschwüren abzusetzen.

Einige Ärzte sagten, sie würden aggressive Schritte unternehmen und sogar Patienten wegen der FDA-Warnung vor ihren geplanten Terminen anrufen.

National hält die Veterans Health Administration Canagliflozin nicht in ihrer Formel. Eine Sprecherin sagte in einer E-Mail, dass, wenn Ärzte es verschreiben wollen, „das ist eine Entscheidung, die gemeinsam vom Patienten und seinem Pflegeteam auf der Grundlage der klinischen Bedürfnisse des Patienten nach der Beurteilung der Risiken im Vergleich zum Nutzen getroffen wird.“

Die VA hat die drei Medikamente in der Klasse der SGLT2-Inhibitoren mit zwei anderen Klassen von Diabetes-Medikamenten verglichen: DPP-4-Inhibitoren und Sulfonylharnstoff-Agenten und fand „keine statistisch signifikanten Signale“, die darauf hindeuten, dass eines der Medikamente ein höheres Risiko für Ketoazidose, neue Schlaganfälle oder Amputationen hat.

„Es wird keine Änderung der Praxis vorgeschlagen, bis ausreichende Beweise vorliegen, um eine Änderung zu unterstützen“, heißt es in der VA-Erklärung.

Bisher scheint sich das Amputationsrisiko auf Canagliflozin zu beschränken. Die Europäische Arzneimittel-Agentur hat jedoch darauf hingewiesen, dass es sich um einen Klasseneffekt für SGLT2-Hemmer handeln könnte.

Jessica Castles Smith, eine Sprecherin des Canagliflozin-Herstellers Janssen, sagte in einer E-Mail, dass das Amputationsrisiko zwar mit dem Medikament im Vergleich zu Placebo verdoppelt wird, aber mit 0,6 pro 100 Patientenjahre gering blieb Exposition. Sie betonte auch die Vorteile, einschließlich des verringerten Risikos schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse, einschließlich des Todes, wie in CANVAS gezeigt.

Different Takes on CANVAS

Das Ausmaß dieser Reduktion bei etwa 0,5 Ereignissen, einschließlich Schlaganfall, nicht tödlichem MI und kardiovaskulärem Tod pro 100 Patientenjahre, könnte als mehr als kompensierend angesehen werden der Anstieg von 0,3 pro 100 Patientenjahre bei Amputationen. Aber John Buse, MD, von der University of North Carolina, der ein Forscher in CANVAS war, bestritt die Bedeutung des kardiovaskulären Nutzens. Das doppelte Amputationsrisiko sollte viel ernster genommen werden, sagte er.

„Einen Zeh oder einen großen Zeh zu verlieren, ist eine große Sache. Sie müssten zwei- oder dreimal darüber nachdenken, bevor Sie eine Amputation des großen Zehs anstelle eines kleinen Herzinfarkts akzeptieren würden „, sagte er.

Buse fügte hinzu, dass er nicht verstehe, warum ein Arzt Canagliflozin anstelle von Empagliflozin verschreiben würde, weil die Forscher mit Empagliflozin keine Amputationen mehr gefunden hätten und weil eine andere Industriestudie, EMPA-REG, ebenfalls einen kardiovaskulären Nutzen gezeigt habe.

Keine direkten Studien haben die drei SGLT2-Inhibitoren verglichen.

Kenneth Mahaffey, MD, Direktor des Stanford Center for Clinical Research und Autor der jüngsten CANVAS-Ergebnisse, bestätigte das erhöhte Risiko von Amputationen mit Canagliflozin. Aber er fügte hinzu: „Wir müssen das Risiko von Amputationen mit den klaren Vorteilen, die wir sehen, relativieren.“

Mahaffey stellte fest, dass in den Studien für jeweils 1.000 Patienten, die fünf Jahre lang behandelt wurden, 23 weniger Patienten einen kardiovaskulären Tod, einen Herzinfarkt oder Schlaganfall hatten, 16 weniger Patienten wegen Herzinsuffizienz ins Krankenhaus eingeliefert wurden, 17 weniger Patienten eine Dialyse benötigten oder eine Transplantation benötigten, verglichen mit denen, die mit einem Placebo behandelt wurden.

„Obwohl die Amputation ein bedeutendes Ereignis für die Patienten war … sowohl physisch als auch psychisch erlitten 10 der 15 Zehen- oder Mittelfußamputationen (über dem Fuß) und nur fünf hatten Amputationen oberhalb des Knöchels „, sagte er.

Mahaffey sagte, dass die bisherigen Daten keine Hinweise darauf geben, warum Amputationen erst jetzt gesehen werden, vier Jahre nach den Studien, die zur ursprünglichen Zulassung der FDA zur Senkung der Glukose führten. Mehrere klinische Forscher sagten, der Mechanismus sei ein Rätsel.

Er fügte hinzu, dass die Bedenken jedoch real genug sind, dass er nun erwägt, seine Patienten, die eine vorherige Amputation hatten oder eine periphere Gefäßerkrankung hatten, auf ein anderes Medikament umzustellen, und sagte: „Ich würde wahrscheinlich keinen anderen SGLT2-Inhibitor verwenden, bis wir mehr Daten haben. Und unter der Annahme, dass Patienten bereits Metformin einnehmen, würde ich einen GLP-1 (Glucagon-like Peptide Receptor Agonist) oder einen DPP-4-Inhibitor (Dipeptidylpeptidase 4) oder Insulin versuchen, alles basierend auf der Beurteilung jedes Patienten „, sagte er.

Panikmodus?

Steven Nissen, MD, Vorsitzender der kardiovaskulären Medizin an der Cleveland Clinic, sagte, dass etwa die Hälfte seiner Herzkrankheitspatienten auch Diabetes haben, also verschreibt er auch Diabetesmedikamente. Aber er sagte, er sei jetzt „angesichts des Amputationsrisikos unangenehm zu verschreiben.“ Er extrapolierte aus der jüngsten Studie, dass ein Patient von 69, der es für fünf Jahre nimmt, eine drogenbedingte Amputation haben wird.

Die neueste FDA-Warnung und „verfügbare Literatur“ veranlassten das Pharmacy and Therapeutics Committee für das Four-Hospital Scripps Health System in San Diego, dafür zu stimmen, Canagliflozin nicht in seine stationäre Formel aufzunehmen, schrieb die Ausschussvorsitzende Valerie Norton, MD, in einer E-Mail.

Vor einiger Zeit sah Norton, ärztlicher Direktor der Notaufnahme am Scripps Mercy Hospital, persönlich einen ED-Patienten mit diabetischer Ketoazidose, „der sich als Nebenwirkung des Medikaments fühlte. Dieser Patient war auf Invokamet war ziemlich krank.“

Paul Speckart, MD, ein Endokrinologe aus San Diego, sagte, seine Praxis mit fünf Ärzten habe alle Canagliflozin-Proben aus den Regalen genommen und verschreibe sie nicht mehr. Für die wenigen Patienten, die das Medikament eingenommen haben, schreiben sie Rezepte für Farxiga.

Aber einige Ärzte sagten, dass es eine Überreaktion ist, Patienten massenhaft von der Droge zu nehmen, die den Patienten schaden könnte. Sie fragten in diesem Sinne: Hätten Sie lieber einen Herzinfarkt oder eine Zehenamputation?

„Es gibt ein bisschen unangemessene Panik im Moment“ unter Ärzten, die Diabetes behandeln, sagte Steven Edelman, MD, ein Diabetes-Forscher an der University of California San Diego, der das Amputationsproblem als übertrieben ansieht. „Das Risiko ist immer noch verdammt klein, ohne wirkliche Erklärung für den Mechanismus.“

Edelman, Gründer der gemeinnützigen Organisation „Taking Control of Your Diabetes“, sagte, er „respektiert jeden Arzt, der sich diese Daten ansieht und sagt, hey, es gibt andere Medikamente auf dem Markt … Ich werde wechseln „, Aber er verschreibt wie immer.

Er fügte hinzu: „Blasenkrebs und Knochenbrüche wurden mit anderen Medikamenten in der gleichen Klasse gesehen, aber ohne die Hysterie.“

Edelman befürchtet, dass einige Patienten vor einem Medikament, von dem sie profitieren könnten, Angst haben, die Einnahme abbrechen und es nicht ersetzen. Und dann wird ihre Krankheit schlimmer.

Die Warnung der FDA hat CVS Health, den größten Apothekenleistungsmanager der Nation mit 90 Millionen versicherten Patienten, nicht davon abgehalten, Canagliflozin ab Januar in seine Formel aufzunehmen, sagte Sprecherin Christine Cramer. Es entfernte auch Empagliflozin.

„Viele weit verbreitete Medikamente haben Black-Box-Warnungen“, sagte sie und fügte hinzu, dass das erhöhte Risiko von Amputationen in Canagliflozin „wurde nur in einer von 12 Studien des Medikaments gefunden, und Daten über Amputationen wurden nicht systematisch in Studien mit Jardiance gesammelt.“

Canagliflozin hatte $2,33 Milliarden in U.S. Umsatz im Jahr 2016 und ist damit das 48. meistverkaufte Medikament von SymphonyHealth, einem Arzneimittelanalyseunternehmen. Mit 4,5 Millionen Rezepten, die 2016 ausgefüllt wurden, belegte es damit den 182.

Michael Carome, Direktor der Public Citizen’s Health Research Group, sagte, der Amputationsfund sei keine Überraschung. Seine Gruppe bezeichnete Canagliflozin im Februar 2014 als „Do-not-Use“ -Medikament, kurz nachdem es zugelassen worden war. In seinem Newsletter „Worst Pills Best Pills“ heißt es: „Es wurde nicht gezeigt, dass Canagliflozin im Vergleich zu mehreren älteren, sichereren Diabetesmedikamenten einen einzigartigen klinischen Nutzen bietet. Dennoch birgt es ernsthafte Risiken, die jeden seiner Vorteile überwiegen.“

Das war, bevor die CANVAS-Ergebnisse veröffentlicht wurden. Nichtsdestotrotz, sagte Carome in einem Interview, ist das Amputationsproblem „ein bedeutender Sicherheitsfund und ergänzt für uns unsere Position, dass das Medikament vermieden werden sollte.“