In den letzten Jahren ist das Tumorlysesyndrom (TLS), ein onkologischer Notfall, der typischerweise mit zytotoxischen Therapien einhergeht, eher in einem Spektrum von Krebsarten zu beobachten . Früher als Risiko vor allem bei hämatologischen Malignomen wie Burkitt-Lymphom und akuter lymphoblastischer Leukämie (ALL) angesehen, wird TLS jetzt bei Malignomen beobachtet, die selten mit TLS in Verbindung gebracht wurden, einschließlich solider Tumoren . Diese Veränderung des Musters ist wahrscheinlich das Ergebnis mehrerer Faktoren, einschließlich der Verfügbarkeit wirksamer zytotoxischer Therapien für ein breiteres Spektrum von Malignomen sowie einer unzureichenden Anwendung prophylaktischer Therapien, um TLS angemessen zu verhindern . Obwohl Gesundheitsdienstleister Bedenken hinsichtlich des TLS-Risikos im Zusammenhang mit neueren Chemomodalitäten geäußert haben, verwenden sie nicht konsequent einfache Maßnahmen zur Verringerung des TLS-Risikos in ihrem erweiterten Spektrum von Patienten mit TLS-Risiko . Da immer leistungsfähigere Chemotherapeutika zur Behandlung von Patienten eingesetzt werden, ist es wichtiger denn je, dass Patienten einer Risikobewertung für TLS unterzogen werden, damit sie eine geeignete Behandlung erhalten, um das Risiko des Auftretens zu verringern. In diesem Artikel untersuchen wir einige Schlüsselbereiche, die für das sich entwickelnde Wissen über die TLS-Prävention relevant sind und die sich ändernde Natur der Krankheit im aktuellen klinischen Umfeld widerspiegeln, sowie einige häufig übersehene Themen, die für ein Verständnis von TLS wichtig sind. Darüber hinaus überprüfen wir die aktuellen und sich ändernden Ansätze zur Risikobewertung und zum Management von TLS.
Definition von TLS
TLS tritt auf, wenn die zellulären Bestandteile von Tumorzellen nach der Lyse in das Blut freigesetzt werden, typischerweise nach einer Chemotherapie oder Strahlentherapie . Es ist gekennzeichnet durch Hyperurikämie, Hyperkaliämie, Hyperphosphatämie und Hypokalzämie, Faktoren, die die homöostatischen Mechanismen des Körpers überfordern und die Fähigkeit zur normalen Ausscheidung dieser Materialien überfordern können . Dies wiederum verursacht verschiedene Manifestationen von TLS, einschließlich akutem Nierenversagen und Herzstillstand aufgrund von Elektrolytstörungen . Maligne Erkrankungen, die typischerweise zu TLS führen, sind solche, die eine hohe Proliferationsrate und / oder eine große Tumorlast aufweisen, wie Lymphome und akute Leukämien . Darüber hinaus leiden Patienten, deren Melanom besonders empfindlich auf Chemotherapie reagiert, häufiger an TLS . Spontanes TLS – das heißt, TLS, das ohne zytotoxische Therapie auftritt – ist ein weiteres Problem bei Patienten mit malignen Erkrankungen, bei denen ein TLS-Risiko besteht, und viele der gleichen Risikofaktoren und vorbeugenden Maßnahmen, die für TLS geeignet sind, gelten auch für spontanes TLS .
Die Standarddefinition für TLS umfasst zwei separate Definitionen – Clinical TLS (CTLS) und Laboratory TLS (LTLS) — standardisiert von Cairo & Bishop im Jahr 2004 und basierend auf einer früheren Definition von Hande & Garrow im Jahr 1993 (Tabelle 1). Im Jahr 2011 Howard et al. vorgeschlagene Überarbeitungen der Cairo & Bishop Definitionen . Die modifizierte klinische Definition von LTLS ist ≥2 der folgenden metabolischen Anomalien, die gleichzeitig innerhalb von 3 Tagen vor und bis zu 7 Tagen nach Behandlungsbeginn auftreten: Hyperurikämie (> 8, 0 mg / dl), Hyperkaliämie (> 6.0 mmol / liter), Hyperphosphatämie (> 4,5 mg / dl) und Hypokalzämie (korrigiertes Ca < 7,0 mg / dl, ionisiertes Ca < 1,12 mg / dl). Die modifizierte Howard-Definition für CTLS entspricht der im Labor definierten TLS und geht mit einem erhöhten Kreatininspiegel, Krampfanfällen, Herzrhythmusstörungen oder Tod einher. Darüber hinaus gilt jede symptomatische Hypokalzämie als diagnostisch .
TLS in soliden Tumoren
Obwohl lange angenommen wurde, dass sich TLS hauptsächlich in hämatologischen Malignomen manifestiert, sind Fallberichte über TLS in soliden Tumoren in den letzten zehn Jahren immer häufiger geworden . Die Vielfalt dieser Berichte ist zu breit, um umfassend zu berichten; Im Folgenden finden Sie jedoch einige Beispiele für das Auftreten von TLS bei verschiedenen Arten von soliden Tumoren.
Eine Veröffentlichung von Mott et al. aus dem Jahr 2006. berichtete LTLS bei drei verschiedenen Patienten – zwei mit Brustkrebs und einer mit kleinzelligem Karzinom . Eine 47-jährige Frau mit metastasiertem Brustkrebs, die zuvor mit Doxorubicin und Docetaxel behandelt worden war, entwickelte nach Beginn der Behandlung mit Fluorouracil (5FU), Epirubicin und Cyclophosphamid (FEC) ein TLS mit der Diagnose einer erhöhten Harnsäure (UA) und Laktatdehydrogenase (LDH). Ihre LDH und UA — obwohl vor der Chemotherapie nicht aufgezeichnet — erreichten nach einem Behandlungstag 916 IE / dl (Normalbereich 60-200) bzw. 10 mg / dl (Normalbereich 2,4-7,9). Diese Werte nahmen bis zum Abend von Tag 2 bis zu einem gewissen Grad ab, und obwohl sich der UA-Wert normalisierte, blieb die LDH deutlich über dem Normalbereich . Im zweiten Fall entwickelte eine 44-jährige Frau mit Brustkrebs, die zunächst ohne Komplikationen mit Docetaxel behandelt wurde, TLS, nachdem Gemcitabin plus Cisplatin wegen metastasierter Erkrankungen eingeleitet worden war. Die Laborwerte des Patienten waren signifikant für erhöhte LDH, Phosphor, Kalium, UA, Kreatinin und verringertes Kalzium nach 4 Tagen Carboplatin und Etoposid. Ebenfalls berichtet wurde eine 76-jährige Frau mit kleinzelligem Karzinom, die nach 4 Tagen Carboplatin und Etoposid erhöhte UA, Serumkalium, Phosphor und vermindertes Kalzium entwickelte .
TLS bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) — sowohl Plattenepithelkarzinom als auch Adenokarzinom — wurde in mehreren Fällen berichtet, unter anderem nach Behandlung mit Docetaxel, Zoledronsäure, Strahlentherapie und in mindestens einem Fall spontan . Ein Patient mit metastasiertem Dickdarmkrebs, bei dem eine Chemotherapie aufgrund von Lebermetastasen, die Hyperbilirubinämie und Transaminitis verursachten, ausgeschlossen worden war, wurde mit dem monoklonalen Antikörper Cetuximab behandelt . Die Nierenfunktion verschlechterte sich nach 18 Stunden, und der Patient erlebte Erhöhungen von UA, Phosphor, Kalium und vermindertem Kalzium, im Einklang mit CTLS.
Bei einem 33-jährigen Patienten mit hepatozellulärem Karzinom, der mit Sorafenib, einem Tyrosinkinase-Inhibitor, behandelt wurde, wurde eine intensive Tumorlyse (obwohl nicht diagnostisch für TLS) beobachtet . Laborstudien ergaben, dass sein Kalium im Vergleich zum Ausgangswert vor der Behandlung zugenommen und sein Kalzium abgenommen hatte, obwohl Kreatinin und Phosphor in etwa unverändert waren und seine UA abgenommen hatte .
Ein 44-jähriger Patient mit primärem retroperitonealem Weichteilsarkom erhielt eine Kombinationschemotherapie mit Cisplatin, Adriamycin und Dacarbazin, nachdem ein Chemosensitivitätstest ergab, dass die Malignität gegenüber diesen Wirkstoffen empfindlich war . Nach 4 Tagen traten bei dem Patienten Herzklopfen, Dyspnoe, Engegefühl in der Brust und Oligurie auf, begleitet von ungewöhnlich hohem Kreatinin sowie Hyperurikämie, Hyperphosphatämie, Hypokalzämie, die für CTLS diagnostiziert wurden, und akutes Nierenversagen. CTLS wurde auch bei einer 60-jährigen Patientin mit rezidivierendem Endometriumkarzinom berichtet, die Carboplatin und Paclitaxel erhalten hatte . Vier Tage nach der Behandlung mit beiden Mitteln präsentierte sie sich in der Notaufnahme mit Dyspnoe, Schwäche, Müdigkeit, Stoffwechsel- und Elektrolytstörungen sowie UA-, Kalium- und Phosphatspiegeln im Einklang mit TLS .
Fallberichte über TLS, die aus der Behandlung des metastasierten Melanoms (MM) resultieren, wurden ebenfalls veröffentlicht. Ein 56-jähriger Patient mit Bauchschmerzen, Erbrechen und Gewichtsverlust, der 2 Monate andauerte, wurde mit MM diagnostiziert und mit intravenösem Hydrocortison gegen Hyperkalzämie behandelt . Am folgenden Tag zeigten die Laborwerte den Beginn von CTLS an; die Behandlung von TLS zusammen mit dem Absetzen des Hydrocortison führte zu einer Auflösung der Symptome . Ein 61-jähriger Patient mit einem Nävus in der Bauchdecke und einem Melanom, das sich bis zum lateralen Rand erstreckte und in die Lymphkanäle eindrang, wurde diagnostiziert und eine Exzision durchgeführt . Sechs Monate später wurde in 6 von 15 Lymphknoten ein Melanom gefunden, wobei sich die MM trotz Behandlung mit einem Zyklus des Granulozyten–Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktors ausgedehnt hatten. Die Chemotherapie von Cisplatin, Vinblastin und Dacarbazin wurde zusammen mit Interleukin-2 und Interferon-α eingeleitet. Die LDH stieg innerhalb von 24 Stunden dramatisch an. Am Tag 3 traten CTLS-Symptome auf und am folgenden Tag wurde die Chemotherapie abgebrochen.
Ein 41-jähriger Patient mit metastasiertem Melanom, der mit Cisplatin, Dacarbazin und Interferon begonnen hatte, entwickelte am Tag 2 nach der Chemotherapie eine Oligurie und am Tag 4 Symptome eines CTLS; Kurz darauf entwickelte sich ein akutes Nierenversagen . Die potenziell größere Wirksamkeit neuer chemotherapeutischer Therapien kann mit einem erhöhten Risiko für TLS verbunden sein.
Spontanes TLS
Der Begriff „spontanes TLS“ bezieht sich auf Manifestationen von TLS bei Patienten, die keine zytotoxische Therapie erhalten haben . Wie bei behandlungsbedingtem TLS wurde angenommen, dass spontanes TLS hauptsächlich auf hämatologische Krebsarten beschränkt ist . Während dies weitgehend der Fall ist, wurden Fälle von spontanem TLS bei soliden Tumoren berichtet . Zu den Fallberichten über spontanes TLS bei hämatologischen Krebserkrankungen gehören Fälle, die unter anderem bei Patienten mit Burkitt-Lymphom, Non-Hodgkin-Lymphom, akuter myeloischer Leukämie, B-Zell-Lymphom und ALL auftreten . Solide Tumoren, bei denen spontanes TLS beobachtet wurde, umfassen Brustkrebs, Magenkrebs, Keimzelltumoren, gastrointestinales Adenokarzinom, Plattenepithelkarzinom und metastasierten kastratenresistenten Prostatakrebs . Hyperphosphatämie ist bei spontanem TLS seltener als bei nichtspontanem TLS, möglicherweise weil die Phosphatfreisetzung in der Lyse weniger erreichbar ist, wenn eine zytotoxische Therapie stattgefunden hat .
TLS-Risikofaktoren
Die Risikobewertung ist für das Management von TLS von grundlegender Bedeutung, insbesondere angesichts der hochwirksamen Präventions- und Behandlungsoptionen, die Klinikern zur Verfügung stehen. Während die allgemeinen Risikofaktoren für TLS in der Regel gut verstanden sind, ist die Stratifizierung von Patienten mit spezifischen Malignitätstypen in bestimmten Krankheitsstadien mit bestimmten Krankheitsmanifestationen eine erheblich komplexere Aufgabe . Cairo et al. entwicklung mehrerer Risikobewertungsmodelle, die eine Risikoabschätzung basierend auf dem Krebstyp sowie mehreren Schlüsselfaktoren ermöglichen, einschließlich Wahl der Chemotherapie, Zustand der Nierenfunktion, und Krankheitsstadium, unter anderen Überlegungen . Diese Modelle sind zwar informativ, können jedoch im klinischen Umfeld schwierig zu implementieren sein, da sie 6 separate Algorithmen umfassen. Howard et al. entwicklung eines einzigen vereinfachten Algorithmus für die Risikobewertung zusammen mit der empfohlenen Therapie, der zwar weniger detailliert, aber für klinische Zwecke etwas zugänglicher ist (Abbildung 1). Eine Anpassung eines von Wetzstein entwickelten Algorithmus für einen Gesamtansatz für das Management von TLS ist in Abbildung 2 dargestellt.
Stratifizierungsalgorithmus zur Behandlung des Tumorlysesyndroms (TLS) ].
Algorithmus zur Behandlung des Tumorlysesyndroms (TLS) ,,]. CMP, komplettes metabolisches Panel, EKG, Elektrokardiogramm; G6PD, Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase; IV, intravenös; LDH, Laktatdehydrogenase; PO, durch den Mund.
Risikofaktoren für TLS im Zusammenhang mit der Tumorgröße und -ausdehnung umfassen sperrigen Tumor, breite metastatische Ausbreitung und Organ- und / oder Knochenmarkbeteiligung . Das TLS-Risiko ist erhöht, wenn ein hohes Potenzial für die Zelllyse besteht; zum Beispiel in Fällen hoher Proliferation und Tumorempfindlichkeit gegenüber bestimmten zytotoxischen Therapien und in Zeiten besonders hoher Therapieintensität . Der Gesundheitszustand der Patienten kann über malignitätsbedingte Faktoren hinaus auch das TLS-Risiko beeinflussen, einschließlich Hypotonie, Dehydratation, saurem Urin (aufgrund der größeren Neigung von UA zur Kristallisation bei niedrigem pH-Wert), Oligurie, Nephropathie vor Krebs und frühere Erfahrungen mit nephrotoxischen Mitteln . Medikamente und andere Verbindungen, die dazu neigen, den UA-Spiegel zu erhöhen (Tabelle 2), sind zusätzliche Risikofaktoren für TLS.
Überlegungen zur Verwaltung von TLS
Bei der Verwaltung von TLS sind mehrere wichtige Überlegungen und spezifische Aufgaben von grundlegender Bedeutung. Dazu gehören Risikobewertung, Flüssigkeitsmanagement zur TLS-Prophylaxe und geeignete medikamentöse Therapie zur Prophylaxe und TLS-Behandlung. Darüber hinaus müssen bei der Anwendung der Rasburicase-Therapie laufende Debatten und aktuelle Erkenntnisse über geeignete Dosierungsmengen und Dosierungsansätze (z. B. flache Dosierung im Vergleich zur gewichtsbasierten Dosierung) berücksichtigt werden.
Die klinische Erfahrung legt nahe, dass die Bereitstellung einer geeigneten prophylaktischen Therapie für TLS der Unterschied zwischen erfolgreichen und erfolglosen Ergebnissen bei Risikopatienten sein kann . Ein angemessenes Management von TLS sollte sich auf die Risikobewertung von Krebspatienten, gegebenenfalls eine vorbeugende Behandlung, die Elektrolytüberwachung bei Patienten, die sich einer zytotoxischen Therapie unterziehen, und erforderlichenfalls eine schnelle geeignete therapeutische Intervention konzentrieren .
Flüssigkeitsmanagement ist der Schlüssel zur Prävention von TLS . Dies beinhaltet sowohl die kräftige Anwendung von Hydratation als auch Diurese, um einen Urinfluss aufrechtzuerhalten, der systemisches UA und Phosphat entsorgt. Die Alkalisierung des Urins mit Natriumbicarbonat war ein Standardansatz im TLS-Management, um die Uratausscheidung zu erhöhen . Die Alkalisierung ist jedoch mit einer Verringerung der Löslichkeit von Calciumphosphat verbunden, wodurch möglicherweise das Problem der Hyperphosphatämie entsteht, einer schwerwiegenderen Erkrankung als der, die behandelt werden soll . Die Richtlinien von 2008 für das Management von TLS besagen, dass Natriumbicarbonat für das TLS-Management nicht mehr empfohlen wird . Der Grund für diese Empfehlung ist, dass die Alkalisierung zwar die UA-Ausscheidung fördert, jedoch einen relativ geringen Einfluss auf die Löslichkeit von Xanthin und Hypoxanthin hat. Allopurinol, ein Eckpfeiler der TLS-Prävention, wird verwendet, um die Bildung von UA zu verhindern. Es verringert die Bildung von UA durch Hemmung des Enzyms (XO), das Xanthin in Hypoxanthin in UA umwandelt. Die Hemmung von XO führt zu erhöhten Xanthin- und Hypoxanthinspiegeln. Aufgrund des Risikos sowohl der Xanthinkristallisation als auch der Calciumphosphatfällung sowie des Auftretens einer mit der Alkalisierung verbundenen metabolischen Alkalose ist daher die Nützlichkeit der routinemäßigen Verwendung von Natriumbicarbonat zur Vorbeugung von TLS in Ungnade gefallen . Zusammengenommen stellt dieses Risiko zusammen mit dem Risiko einer Calciumphosphatfällung sowie der mit der Alkalisierung verbundenen metabolischen Alkalose den klinischen Nutzen von Natriumbicarbonat in Frage. Es ist auch der Fall, dass bei Patienten, die mit Rasburicase behandelt werden, die Alkalisierung mit dem potenziellen Risiko eines akuten Nierenversagens in Verbindung gebracht wurde, und die TLS-Richtlinien von 2008 betrachten die Alkalisierung bei Patienten, die mit Rasburicase behandelt werden, als kontraindiziert .
Allopurinol wird häufig im TLS-Management verwendet, um die Umwandlung von Xanthin und Hypoxanthin in UA zu reduzieren, ein Prozess, für den es sehr effektiv ist . Allopurinol ist jedoch bei der Verringerung der vor der Behandlung gebildeten UA unwirksam, und seine langsame Zeit bis zur Wirksamkeit kann eine Verzögerung der Chemotherapie oder eine Verringerung der Chemotherapiedosis bei Patienten mit akutem Nierenversagen erforderlich machen. Aufgrund seiner geringen Löslichkeit kann Allopurinol durch Erhöhung der systemischen Spiegel von Xanthin und Hypoxanthin auch die obstruktive Uropathie fördern . Eine verringerte Clearance von Chemotherapeutika auf Purinbasis ist ein zusätzliches Merkmal von Allopurinol, das möglicherweise eine Dosisreduktion dieser Chemotherapeutika erfordert .
Rasburicase, das erste rekombinante urikolytische Mittel, reduziert die UA-Spiegel schnell, indem es vorhandene UA eliminiert. Die Wirksamkeit von Rasburicase beim Abbau von UA beinhaltet den enzymatischen Abbau von UA zu Allantoin, das hochlöslich ist und bei menschlichen Patienten nicht mit Nebenwirkungen verbunden ist . Die Forscher haben gezeigt, dass Rasburicase sicher und wirksam ist Prophylaxe oder Behandlung von Hyperurikämie bei Patienten mit Leukämie oder Lymphom . Rasburicase ist von der FDA für die Erstbehandlung von pädiatrischen und erwachsenen Patienten mit Leukämie, Lymphom und malignen soliden Tumoren zugelassen, die eine Krebstherapie erhalten, von der erwartet wird, dass sie zu einer Tumorlyse und einer anschließenden Erhöhung des Plasma-UA führt . Rasburicase wird als Erstlinientherapie für Patienten mit hohem TLS-Risiko empfohlen und wird auch in Europa zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit mittlerem Risiko eingesetzt .
Es ist zu beachten, dass Rasburicase bei Patienten mit einem Glucose-6-phosphat-Dehydrogenase (G6PD) -Mangel kontraindiziert ist, da diese Patienten ein erhöhtes Risiko für Hämolyse haben . Patienten, die eher einen G6PD-Mangel haben, sind Afroamerikaner und einige Menschen mediterraner und südostasiatischer Abstammung .
Der potenzielle Nutzen der Anwendung von Rasburicase in sequenzieller Kombination mit Allopurinol wurde in einer offenen Phase-III-Studie untersucht, in der 275 Patienten mit hämatologischen Malignomen randomisiert Allopurinol (300 mg / d) oder Rasburicase (0, 20 mg / kg / d) oder beides über einen Zeitraum von 5 Tagen erhielten . Die sequentielle Kombinationsgruppe erhielt Rasburicase an den Tagen 1 bis 3 und Allopurinol an den Tagen 3 bis 5 mit einer Überlappung an Tag 3. Die Ansprechraten in Bezug auf die Serum-UA betrugen 87% für diejenigen, die nur mit Rasburicase behandelt wurden, 78% für diejenigen, die mit der Kombination behandelt wurden, und 66% für die Allopurinol-Monotherapie . Rasburicase war signifikant wirksamer als Allopurinol (P= 0,001), während die Kombination keine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Allopurinol allein (P = 0,06) erreichte. Ähnliche Ergebnisse wurden in Untergruppen von Patienten mit erhöhtem TLS-Risiko und bei Patienten mit Hyperurikämie zu Studienbeginn beobachtet. Behandlungsbedingte Nebenwirkungen waren selten und zwischen den Behandlungsgruppen ähnlich. Zwei Probanden in jeder der Monotherapiegruppen hatten akutes Nierenversagen (2% für jede Gruppe), während 5 Probanden (5%) in der Kombinationstherapiegruppe akutes Nierenversagen hatten .
Dosierung von Rasburicase
Die ideale Methode zur Dosierung von Rasburicase war ein Bereich einiger Debatten, wobei die einmalige Dosierung, entweder als feste oder gewichtsbasierte Dosis, von vielen gegenüber einer gewichtsbasierten Mehrfachdosis-Therapie bevorzugt wird. Tatsächlich, trotz der Dosierungsempfehlung der FDA von 0.2 mg / kg / d für bis zu 5 Tage, die meisten Rasburicase prophylaktische Behandlung in den Vereinigten Staaten beschäftigt eine flache Dosis von 3 mg bis 7,5 mg täglich . Eine Reihe kleiner Studien hat die Wirksamkeit einer einzelnen festen oder gewichtsbasierten Dosis von Rasburicase bei der Verringerung der UA bei TLS-Patienten oder Patienten mit hohem TLS-Risiko gezeigt. In diesen Studien wurden feste Dosen von 3 mg, 6 mg und 7,5 mg angewendet. Die gewichtsabhängige Dosierung betrug entweder 0,15 oder 0,05 mg/kg . Eine retrospektive Überprüfung aus dem Jahr 2006 untersuchte die Wirksamkeit einer festen 3-mg-Dosis von Rasburicase bei 43 Patienten mit hämatologischen Malignomen, die eine Chemotherapie oder eine hämatopoetische Stammzelltransplantation erhielten. Alle Probanden in der Studie waren hyperurikämisch, wobei 15 Patienten Laborwerte aufwiesen, die auf TLS hindeuteten, und der Rest ein erhöhtes Risiko für TLS hatte. Die Patienten erhielten Allopurinol „nach Bedarf“, um die UA-Bildung zu unterdrücken. Bei den meisten Patienten kam es innerhalb der ersten 24 Stunden zu einem signifikanten Rückgang der UA, und 6 Probanden benötigten eine zusätzliche Dosis Rasburicase: 2 erhielten eine 1.5 mg zweite Dosis und 4 erhielten eine 3 mg zweite Dosis. Innerhalb von 48 Stunden hatte sich die UA bei allen Patienten normalisiert und keiner benötigte eine dritte Dosis .
In einer retrospektiven Überprüfung aus dem Jahr 2009 wurde die Anwendung eines gewichtsbasierten Ansatzes zur Rasburicase-Therapie bei 21 Krebspatienten mit Dosierung basierend auf dem idealen Körpergewicht (n = 11) bewertet; In Fällen, in denen ein Patient mehr als 30% der IBW betrug (n = 10), wurde eine angepasste Dosis verabreicht. Die durchschnittliche Anfangsdosis betrug 0,15 mg / kg ± 0,03. Alle Patienten in der Studie hatten Laborwerte, die TLS oder ein hohes Risiko für TLS widerspiegelten, und alle Patienten erhielten Allopurinol. Innerhalb von 6 Stunden nach der Behandlung betrug die mittlere Reduktion der UA gegenüber dem Ausgangswert 65,3% ± 17,3, und innerhalb von 24 Stunden waren die UA-Spiegel um 89,7% ± 9,0% gesenkt worden. Es wurden keine Daten zu zusätzlichen Dosen berichtet . Die Wirksamkeit einer festen Dosis wurde auch bei einer kleinen Anzahl von Patienten mit spontanem TLS gezeigt .
Ein kürzlich veröffentlichter Chart-Review unserer Institution zur Einzeldosis- und gewichtsbasierten Dosierung von Rasburicase bei 373 bewerteten Patienten mit malignen Erkrankungen, jedoch mit unterschiedlichem Risiko für TLS, versuchte die Wirksamkeit dieser Ansätze zur Dosierung in einer größeren und vielfältigeren Patientenpopulation zu bestimmen . Der primäre Endpunkt dieser Diagrammüberprüfung war die Normalisierung der UA nach 24 Stunden; Sekundäre Endpunkte waren die UA-Normalisierung nach 48 und 72 Stunden . Die Behandlung in allen Gruppen erwies sich als hochwirksam, wobei nur 6 Studienteilnehmer innerhalb von 24 Stunden keine normalisierten UA-Werte erreichten. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen den Dosierungsgruppen für einen der Endpunkte, obwohl 3 mg eine schwächere Wirkung auf die UA-Reduktion hatten. Das heißt, während die 3-mg-Dosis beim Erreichen des Behandlungserfolgs gleich wirksam war (d. H. < 7, 5 mg / dl innerhalb von 24 Stunden), betrug der mittlere UA-Spiegel nach 24 Stunden in der 3-mg-Gruppe 3, 69 mg / dl im Vergleich zu 1, 71 mg / dl , 1, 42 mg / dl und 1, 03 mg / dl in der 6-mg-Gruppe 7.5 mg und gewichtsbasierte Dosierungsgruppen . Es wurden keine signifikanten Unterschiede zwischen Patientengruppen mit niedrigem, mittlerem und hohem Risiko nach 24 oder 72 Stunden beobachtet, während ein solcher Unterschied nach 48 Stunden in der Gruppe mit niedrigem Risiko beobachtet wurde (P = 0, 017) .
Eine kürzlich durchgeführte randomisierte, offene klinische Studie verglich zwei Rasburicase-Therapien bei 80 Patienten mit hohem Risiko für TLS (definiert als Vorhandensein von Hyperurikämie oder sehr aggressivem Lymphom oder Leukämie) oder potenziellem Risiko (definiert als aggressives Lymphom oder Leukämie plus LDH ≥ obere Normalgrenze oder Stadium oder Stadium ≥3 Krankheit oder Stadium 1 oder 2 Krankheit mit ≥1 Lymphknoten / Tumor > 5 cm) . Die Behandlungsschemata waren 0,15 mg / kg als Einzeldosis, gefolgt von einer bedarfsgerechten Dosierung im Vergleich zur gleichen Dosis, die täglich über 5 Tage verabreicht wurde. Alle außer 1 Patienten hatten innerhalb von 24 Stunden eine normalisierte UA, und die UA erreichte bei 84% der Studienteilnehmer innerhalb von 4 Stunden nicht nachweisbare Werte. Die UA-Spiegel blieben in beiden Gruppen weitgehend erhalten, mit der bemerkenswerten Ausnahme von 5 Patienten im Hochrisiko-Einzeldosis-Arm, die während des 5-tägigen Studienzeitraums eine zweite Dosis benötigten. Zwei dieser Patienten benötigten eine zweite Dosis am Tag 3, 1 Patient am Tag 4 und 1 Patient am Tag 5. Alle 5 dieser Patienten hatten ein sehr aggressives Lymphom und / oder einen sperrigen Tumor, darunter 3 mit diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom, 1 mit Burkitt-Lymphom und 1 mit Burkitt-ähnlicher Krankheit. Kein Patient benötigte eine dritte Dosis .
Die Erfahrung mit Rasburicase hat gezeigt, dass es weitgehend gut vertragen wird, wobei die Nebenwirkungen dieses Mittels dazu neigen, sich um Überempfindlichkeits- / allergische Reaktionen zu gruppieren. Dazu gehören Hautausschlag / Pruritus, Methämoglobinämie, Fieber, Neutropenie, Hypoxie und selten anaphylaktischer Schock. Anämie kann auch auftreten, und wie bereits erwähnt, sollten Patienten mit G6PD-Mangel nicht mit Rasburicase behandelt werden . In der einen offenen Kopf-an-Kopf-Studie, in der die Behandlung mit einer Einzeldosis Rasburicase mit fünf Tagesdosen verglichen wurde, war die Häufigkeit der häufigsten Nebenwirkungen — im Allgemeinen leicht bis mittelschwer (z. B. Übelkeit, Verstopfung, Durchfall und Erbrechen) — in der Einzeldosis-Behandlungsgruppe deutlich geringer .