Viele Behandlungen für trockenes Auge haben es versäumt, über die reine Palliativmedizin hinauszugehen. Es entsteht jedoch eine neue Generation länger anhaltender und wirksamerer Mittel, um zu helfen. Zwei dieser neuen Behandlungen, Restasis (Allergan) und Systane (Alcon), werden in diesem Frühjahr ihr Debüt geben. Hier ist ein Blick auf sie.
Restasis >
Trockenes Auge ist häufig, insbesondere bei älteren Menschen, wo schätzungsweise 4,3 Millionen Amerikaner im Alter von 65 Jahren und älter betroffen sind.1 Jeder hat jedoch seine Symptome erlebt.
Früher konzentrierte sich die vorherrschende Behandlungsstrategie für trockenes Auge auf den Ersatz von Tränen und wurzelte in vereinfachten Vorstellungen von den Ursachen des trockenen Auges. In den letzten Jahrzehnten haben Forscher die Mechanismen des trockenen Auges untersucht. Als Ergebnis dieser Forschung haben sie auf der Grundlage neuer Erkenntnisse über ihre Mechanismen nach Mitteln gegen die Krankheit gesucht.
Diese Forschung trug Früchte, als Allergan im Dezember 2002 von der US-amerikanischen Food and Drug Administration die Zulassung für Restasis (Cyclosporin-Augenemulsion, 0,05%) erhielt. Diese Cyclosporin A (CsA) -Emulsion ist die erste Behandlung in einem wachsenden Arsenal verschreibungspflichtiger Therapien für trockene Augen. Es ist angezeigt, die Tränenproduktion bei Patienten zu erhöhen, deren Produktion vermutlich aufgrund einer Augenentzündung im Zusammenhang mit Keratokonjunktivitis sicca unterdrückt wird.2 In ihren Studien fanden die Forscher keine Tränenproduktion bei Patienten, die topische entzündungshemmende Medikamente einnahmen oder Punktionsstopfen hatten.2
Restasis ist steril und konservierungsmittelfrei.2 Das Dosierungsschema ist b.i.d. und es kann gleichzeitig mit künstlichen Tränen verwendet werden.2 Seine Wirkstoffe umfassen Cyclosporin 0,05%. Seine inaktiven Bestandteile sind Glycerin, Rizinusöl, Polysorbat 80, Carbomer 1342, gereinigtes Wasser und Natriumhydroxid.2 Das am häufigsten gemeldete unerwünschte Ereignis bei der Restase ist das Brennen der Augen (17 Prozent).2
Die Indikation zur Restase basiert auf vier multizentrischen Studien mit 1.200 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Keratokonjunktivitis sicca. Restasis zeigte statistisch signifikante Erhöhungen der Schirmer-Streifenbenetzung von 10 mm im Zeitverlauf.2 Dieser Anstieg wurde nach sechs Monaten bei einer Population beobachtet, die vermutlich aufgrund einer Entzündung an einer unterdrückten Tränenproduktion litt.2 Die Zunahme der Schirmer-Streifenbenetzung wurde bei 15 Prozent der mit Restasis behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit nur 5 Prozent der mit Vehikel behandelten Patienten.2
Restasis wurde entwickelt, um die Entzündungskaskade des trockenen Auges anzugehen. Die genaue Funktionsweise dieser Entzündung wird noch untersucht, aber die Forscher glauben, dass sie die Aktivierung der Immunantwort, die Freisetzung von Entzündungsmediatoren und die Apoptose beinhaltet. Unkontrolliert kann die Kaskade die Tränendrüsen zerstören.3
In dieser Kaskade ist die Augenoberfläche gereizt. Wenn der Tränenreflex nicht ausreicht, um die Reizung zu minimieren, löst die Nervenstimulation einen Mechanismus der Regulierung und Reparatur aus.3 T-Zellen, die sich in der Augenoberfläche und ihren beitragenden Strukturen wie der Tränendrüse befinden, werden aktiviert und setzen Zytokine frei, die das Wirtsgewebe schädigen können. Dies beeinflusst die Qualität und Quantität der Tränen und kann die neuronalen Verbindungen beeinflussen, die das Reflexreißen antreiben.3,4 Diese Effekte verursachen mehr Schäden, was zur Aktivierung von mehr T-Zellen führt und eine Entzündungsreaktion hervorruft, die die Tränendrüsen und das Bindehautepithel abtöten kann.4
Der genaue Wirkungsmechanismus für die Restase ist unbekannt, obwohl angenommen wird, dass es sich um einen partiellen Immunmodulator handelt. Das Mittel begrenzt möglicherweise die T-Lymphozytenaktivierung durch Hemmung der Expression von HLA-DR und anderen Signalen, die die T-Lymphozyten aktivieren.5 Durch die Beeinflussung der Aktivierung von T-Zellen kann die Restase die Entzündung modulieren.5
Es wird auch angenommen, dass die Restase entzündungshemmend wirkt, indem verhindert wird, dass T-Zellen Zytokine freisetzen.6 Die Hemmung der Zytokinfreisetzung lässt das Gewebe der Tränendrüsen und der Augenoberfläche intakt und verhindert eine weitere Auslösung von T-Lymphozyten durch Zytokine.7,8 Durch die Beeinflussung der Entzündungskaskade erholen sich sowohl die Augenoberfläche als auch die Tränendrüse und fördern die normale Tränenproduktion.
* Verbleibende Fragen. Die Zulassung von Restasis als erstes verschreibungspflichtiges Medikament zur Therapie der zugrunde liegenden Entzündung im Zusammenhang mit chronischem trockenem Auge ist ein wichtiger erster Schritt in der Entwicklung von Therapien für trockenes Auge, obwohl es nicht das Ende der Linie ist. Sobald die Restase den Ärzten zur Verfügung steht, müssen einige Fragen beantwortet werden. Wie erkennt der Arzt zum Beispiel, wer am besten von der Therapie profitieren würde? Die Antwort ist unklar. Bei der Probandenpopulation während der klinischen Phase-III-Studie wurde aufgrund von Fragebögen, Schirmer-Streifenbenetzung und Hornhautoberflächenfärbung eine mittelschwere bis schwere Erkrankung des trockenen Auges diagnostiziert.8 Dies sind häufig verwendete diagnostische Instrumente der klinischen Praxis. Allerdings hatten nur 15 Prozent der nach diesen diagnostischen Kriterien ausgewählten Probanden, die die Restase-Formulierung erhielten, die relevante Zunahme der Schirmer-Streifenbenetzung.
Kliniker sollten zusätzliche und möglicherweise empfindlichere diagnostische Tests in Betracht ziehen, da wir wissen, dass Schirmers Test keine Empfindlichkeit aufweisen kann. In der Tat hat Michael Lemp, MD, von der George Washington University vorgeschlagen, mehrere Schirmer bei einem Patienten zu nehmen, um eine klarere Vorstellung von der Tränenproduktion im Laufe der Zeit zu bekommen. Und Claes Dohlman, ehemaliger Chef der Augenheilkunde an der Massachusetts Eye and Ear Infirmary, hat vorgeschlagen, das Lesen vollständig zu ignorieren. Da angenommen wird, dass die Restase entzündungshemmend wirkt, ist es möglicherweise ein notwendiger Schritt, auf das Vorhandensein einiger der ausgeprägteren Entzündungsmarker im Zusammenhang mit dem trockenen Auge wie IL-6 zu testen. Nach Angaben der FDA bleibt die klinische Relevanz solcher Tests noch abzuwarten.
Ein weiterer Anreiz für uns, bessere Techniken zu verwenden, um die beste Patientenpopulation für eine Behandlung zu identifizieren, ist, dass die Restase sechs Monate dauert, um Schirmers Streifenbenetzung zu verbessern.
Es ist auch wichtig zu berücksichtigen, dass 17 Prozent der Patienten Augenbrennen hatten, während nur 15 Prozent einen Behandlungseffekt hatten. Vor Beginn einer mindestens sechsmonatigen Behandlung sollte der Arzt überlegen, ob es die beste Behandlungsstrategie ist, das Risiko einzugehen, bereits mäßigen oder schweren trockenen Augen Unbehagen zu bereiten, ohne eine Chance von mehr als 15 Prozent auf eine Wirkung zu gewährleisten. Angesichts der diagnostischen Herausforderungen sollte der Arzt dem Patienten empfehlen, in den ersten sechs Monaten künstliche Tränen mit Restase zu verwenden.
Systane
Systane, eine neuartige sterile wässrige Tränenlösung, die mit Polyquad konserviert wurde, einem Konservierungsmittel, von dem viele glauben, dass es für das Hornhautepithel sicherer ist als Benzylkoniumchlorid (BAK), wird in diesem Frühjahr ebenfalls vorgestellt.9 Polyquad bewahrt eine Formulierung, die Monograph demulcents, Kalium, Kalzium, Magnesium, Natrium und 0,18% Hydroxypropylguar (HP-Guar) enthält. Da es sich um monographische Inhaltsstoffe handelt oder um Inhaltsstoffe, die von der Regierung in beliebiger Menge gemischt werden dürfen, um einen neuen Wirkstoff zu erhalten, benötigte Systane keine FDA-Studie zur Genehmigung. Die Systane Dry-Eye-Therapie fördert ein gesundes Hornhautepithel, indem sie die Verweilzeit des Tränenfilms verlängert und einen schützenden Augenschutz aufrechterhält.
Anstatt Tränen zu ersetzen, integriert sich Systane in den Tränenfilm, indem HP-Guar als Geliermittel verwendet wird. Ein wasserlösliches Polysaccharid natürliches Guar-Galactomannan verursacht bereits in geringen Konzentrationen eine erhöhte Viskosität, wenn es in Lösungen gelöst wird. HP-Guar wird aus natürlichem Guar-Galactomannan gewonnen, das mit Propylenoxid behandelt wurde.10 Das HP-Guar-Derivat behält viele der wesentlichen Eigenschaften von natürlichem Guar bei, ist jedoch löslicher.10
Die Eigenschaften von HP-Guar sind es, die Systane in die neue Generation von Behandlungen einbringen. Bei topischer Verabreichung an das Auge bindet HP-Guar an die hydrophobe Oberfläche. Es bindet auch an das Borat in der Systanformulierung, so dass bei Wechselwirkung von Systan mit dem pH-Wert der Augenoberfläche, der ungefähr 7,4,11 beträgt, ein Netzwerk mit einer weichen, gallertartigen Konsistenz gebildet wird. Die erhöhte Viskosität des gallertartigen Netzwerks verbessert die Schmierung und hemmt die mechanische Zerstörung der Augenoberfläche. Weiterhin haftet die Vernetzung von HP-Guar und Borat bevorzugt an gestörten Epithelzellen, so dass die Verweilzeit des hochviskosen gelatinösen Netzwerks verbessert wird. Diese Eigenschaften fördern die Heilung der Hornhaut und der Bindehaut.
In einer von Alcon durchgeführten vergleichenden Umweltstudie mit einem führenden Tränenersatzstoff reduzierte Systane die Anzeichen und Symptome eines trockenen Auges. In der Studie mit 87 Patienten zeigte es ein sehr gutes Sicherheitsprofil und wurde gut vertragen. Die sechswöchige Behandlung mit Systane reduzierte die Bindehautfärbung, und es wurden Trends in Richtung einer Verringerung der Hornhautfärbung beobachtet. Systane zeigte auch eine statistisch signifikante Reduktion der morgendlichen Trockenheit, der Trockenheit am Ende des Tages und des Fremdkörpergefühls.
Restasis und Systane ergänzen sich. Während Restasis sechs Monate dauern kann, um Wirksamkeit zu zeigen und manchmal durch das Brennen begleitet wird, ist Systane gut angepasst, um Komfort anzusprechen, und verweilt lang genug, um Irritation zu verhindern, da Restasis Entzündung hemmt. Diese zweigleisige Behandlung schützt auch vor der Möglichkeit, dass die Restase bei einzelnen Patienten mit trockenem Auge nicht wirksam ist. Kliniker werden diese Produkte letztendlich bei ihren Patienten bewerten, wodurch die Rollen der Agenten festgelegt werden.
Dr. Abelson, Associate Clinical Professor für Augenheilkunde an der Harvard Medical School und Senior Clinical Scientist am Schepens Eye Research Institute, berät in ophthalmologischen Arzneimitteln. Herr Casavant ist klinischer Forscher in der Abteilung für trockene Augen bei Ophthalmic Research Associates in North Andover.
1. Schein OD, Mu-oz B, Tielsch JM, et al. Prävalenz des trockenen Auges bei älteren Menschen. Amer J von Ophthalmol 1997;124: 723-728.
2. Restasis Packungsbeilage. 2002 Allergan, Inc.
3. Baudouin, C. Die Pathologie des trockenen Auges. Surv Ophthalmol 2001;45:S211-S220.
4. Stern MICH, Beuerman RW, Fox RI, et. Al. Eine einheitliche Theorie der Rolle der Augenoberfläche bei trockenem Auge. In: Tränendrüse, Tränenfilm und Syndrome des trockenen Auges 2. Sullivan D, Hrsg. Plenum: New York 1998. 643-651.
5. Kunert KS, Tisdale AS, Stern MICH. Analyse der topischen Cyclosporin-Behandlung von Patienten mit Syndrom des trockenen Auges. Arch Ophthalmol 2000;118:1489-1496.
6. Turner K, Pflugfelder SC, Ji Z, et al. Al. Interleukin-6-Spiegel im Bindehautepithel von Patienten mit trockener Augenkrankheit, die mit Cyclosporin-Augenemulsion behandelt wurden. Hornhaut 2000;19:4: 492-496.
7. Rosenbaum JT, Brito B, Han YB, et al. Al. Zytokine: Ein Überblick. In: Tränendrüse, Tränenfilm und Syndrome des trockenen Auges 2. Sullivan D, Hrsg. Plenum: New York, 1998. 441-446.
8. Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, et al. Al. Zwei multizentrische, randomisierte Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit von Cyclosporin-Augenemulsion bei mittelschwerer bis schwerer Erkrankung des trockenen Auges. Ophthalmol 2002;107:4: 631-639.
9. Lopez B, Ubel J. Quantitative Bewertung der Hornhautepithelbarriere: Wirkung von künstlichen Tränen und Konservierungsmitteln. Curr Eye Res 1991;10:7:645-56.
10. Cheng Y, Braun KM, Prud’homme RK. Charakterisierung und intermolekulare Wechselwirkungen von Hydroxypropylguar-Lösungen. Biomacromolecules 2002;3:456-461.
11. Khurana AK, Chaaudhary R, Ahluwalia BK, Gupta S. Tränenfilmprofil im trockenen Auge. Acta Ophthalmologica 1991;09:1:79-86.
Die Nebenwirkungen des Verlusts eines Arzneimittelpatents
Mark B. Abelson MD, FRCS (C)
Der Ablauf eines Arzneimittelpatents hat viele Auswirkungen. Obwohl einige dieser Effekte kurzfristig von Vorteil sein können, könnte es andere geben, die auf lange Sicht schlecht sind. Ein Beispiel dafür, wie sich diese Effekte auswirken können, sind die jüngsten Erfahrungen von Schering-Plough und seinem 3 Milliarden Dollar pro Jahr teuren Antiallergikum Claritin, das 2002 sein Patent verlor.
Nachdem Schering die Patentverlängerung von Claritin verweigert wurde, durfte es das Medikament rezeptfrei verkaufen. Während das Unternehmen daran arbeitet, das Medikament profitabel zu halten, ist die Atmosphäre in der Pharmabranche eine intensive Konkurrenz durch generische Antihistaminika, konservativere Einstellungen zur Medikamentenentwicklung durch den Kongress und geldsparende Taktiken durch Managed Care.
Kurzfristig profitieren Verbraucher von der rezeptfreien Verfügbarkeit eines Arzneimittels. In der Zukunft verringert die Zurücknahme eines Patents jedoch die Anzahl der R & D-Dollar, die dem Arzneimittelhersteller zur Verfügung stehen, um in die Entwicklung neuer Arzneimittel zu investieren. Und da diese Dollars sinken, braucht ein Pharmaunternehmen mehr Zeit, um Medikamente zu entwickeln. Die Verlangsamung des Entwicklungsprozesses neuer Medikamente könnte sich letztendlich nachteilig auf die Verbraucher auswirken.
* Antwort von Managed Care. Ein interessanter Effekt des OTC-Status von Claritin ist die Entscheidung einiger Managed-Care-Gruppen, die Verwendung aller anderen systemischen Antihistaminika, die nach Claritin entwickelt wurden, zu verweigern, und kann sogar Vorteile haben, die es übertreffen. Trotz der Tatsache, dass diese Medikamente in der gleichen Klasse wie Claritin sind, können sie nicht einmal auf einer Managed-Care-Formel sein. Und wenn sie sich in einer Formelsammlung befinden, werden die Abonnenten eines Plans manchmal mit Zuzahlungen von bis zu 50 US-Dollar für sie konfrontiert. Dies ist eindeutig ein Fall von Managed Care, der versucht, seine Geldbeutel zu straffen, indem er die Agenten fallen lässt.
* Systemische Antihistaminika erweitern ihre Ansprüche. Mit dem Patent von Claritin stellt sich die Frage, wie die verbleibenden Antihistaminika auf dem verschreibungspflichtigen Markt reagieren werden. Unter Druck versuchen sie, eine Nische im Markt zu finden, auf die sie keinen wirklichen Anspruch haben. Dies ist hinter der jüngsten Verbreitung von fehlgeleiteten Werbung für Agenten wie Allegra (Aventis), in denen das Medikament als ausreichend für Augenallergie positioniert ist. Solche Anzeigen machen unbegründete Behauptungen über die Wirksamkeit des Auges, um die Medikamente zu differenzieren und ihre Positionen in Managed-Care-Formelsammlungen beizubehalten. Diese Behauptungen müssen den Lesern dieser Kolumne und der ophthalmologischen Literatur im Allgemeinen sowie denjenigen mit Erfahrung in der Behandlung von Augenallergien fadenscheinig erscheinen, da kein systemisches Antihistaminikum jemals gut genug funktioniert hat, um die Zulassung für eine ophthalmische Indikation von der FDA zu erhalten. Durch die Verwendung von summierten Werten von Juckreiz, Rötung und Tränenfluss sowie vagen Beschwerden, die aus großen Studien gewonnen wurden, haben systemische Antihistaminika jedoch subtile Unterschiede in Bezug auf Augenallergien erzielt. Obwohl diese Unterschiede real sind, erreichen sie nicht das Niveau der klinischen Relevanz, das wir Praktiker und die FDA-Augenabteilung für die Zulassung eines allergischen Arzneimittels wie Patanol, Zaditor, Alamast und Alrex benötigen würden.
Die systemischen Wirkstoffe wirken nicht nur gegen Augenallergien, sondern sie alle erzeugen eine Augentrocknung mit einer 50-prozentigen Abnahme des Tränenflusses und -volumens.1,2 Tränenfilmreduktionen führen zu einem Verlust des Barriereschutzes, einer Verdünnungswirkung und einer unzureichenden Auswaschung des Auges. Der Tränenfilm ist daher nicht nur bei Patienten mit trockenem Auge, sondern auch bei Patienten mit Allergien kritisch.
Die optimale Therapie zur Behandlung der Augenkomponente der Allergie bei Patienten mit Rhinokonjunktivitis ist ein topischer Tropfen. Untersuchungen zeigen, dass nasale Symptome auch durch topische Behandlung des Auges reduziert werden können.3,4 Augentropfen und Steroid-Nasensprays, die in Kombination angewendet werden, sind gegen allergische Rhinitis im Vergleich zu systemischen Allergika, die in Kombination mit einem Spray angewendet werden, überlegen.5 Auch Tropfen allein sind systemischen Mitteln gegen Augenallergien überlegen.6-8 Nur mit einem Tropfen erhalten Sie die höchsten Wirkstoffkonzentrationen und die entsprechende Pharmakokinetik, um die maximale Menge an antihistaminischen und mastzellstabilisierenden Wirkungen zu erzielen.
Fragen von gesetzgeberischer oder wirtschaftlicher Bedeutung sollten durch die Frage der richtigen Auswahl von Wirkstoffen für Patienten auf der Grundlage der Wirksamkeit ersetzt werden. Für diese Studien allein und insgesamt ist die topische Behandlung von Augenallergien besser. Es wird interessant sein zu sehen, wie sich die Geschichte entfaltet, wenn die Macht der Managed Care Formularies in die klinische Realität übergeht.
1. Nally L, Emory TB, Welch DL. Augentrocknung in Verbindung mit oralen Antihistaminika (Loratadin) in der Normalpopulation – Wirkung auf Tränenfluss und Tränenvolumen, gemessen durch Fluorophotometrie. ARVO 2002, Zusammenfassung Nr. 92.
2. Gupta G, Ousler GW, Pollard SD, Abelson MB. Die vergleichenden Augentrocknungseffekte zwischen Claritin und Zyrtec bei normalen Erwachsenen. ARVO 2002, Zusammenfassung Nr. 70.
3. Abelson MB, Turner FD, Amin D. Patanol ist wirksam bei der Behandlung der Anzeichen und Symptome von allergischer Konjunktivitis und allergischer Rhinokonjunktivitis. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000;41(S): 4922.
4. Crampton HJ. Ein Vergleich der relativen klinischen Wirksamkeit einer Einzeldosis von Ketotifenfumarat 0, 025% iger ophthalmischer Lösung im Vergleich zu Placebo bei der Hemmung der Anzeichen und Symptome allergischer Rhinokonjunktivitis, wie sie durch Bindehautallergien hervorgerufen werden. Klinische Therapeutika 2002;24:11:1800-08.
5. Lanier BQ, Abelson MB, Berger WIR, Granet DB, D’Arienzo PA, Spangler DL, Kagi MK. Vergleich der Wirksamkeit von kombiniertem Fluticasonpropionat und Olopatadin im Vergleich zu kombiniertem Fluticasonpropionat und Fexofenadin zur Behandlung von allergischer Rhinokonjunktivitis, die durch die Bindehautallergen-Challenge induziert wird. Klinische Therapeutika 2002;24:7: 1161-74.
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7. Abelson MB, Kaplan AP. Ein randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter Vergleich von Emedastin 0,05% iger ophthalmischer Lösung mit Loratadin 10 mg und deren Kombination im humanen konjunktivalen Allergen-Challenge-Modell. Klinische Therapeutika 2002; 24 (3): 445-56.
8. Crampton HJ. Eine Bewertung der Wirksamkeit von Ketotifenfumarat 0, 025% iger ophthalmischer Lösung im Vergleich zu Desloratadin 5 mg im Vergleich zu Ketotifenfumarat 0, 025% iger ophthalmischer Lösung mit Desloratadin 5 mg bei der Hemmung der Anzeichen und Symptome einer saisonalen allergischen Rhinokonjunktivitis im Allergen-Challenge-Modell .