Langzeitwirksamkeit und Sicherheit von Azathioprin bei Colitis ulcerosa

Zusammenfassung

Hintergrund und Ziele: Azathioprin (AZA) ist eine etablierte Behandlung für Colitis ulcerosa (UC). Es gibt jedoch Kontroversen hinsichtlich seiner Wirksamkeit bei der Induktion und Aufrechterhaltung einer klinischen Remission, und es fehlen Langzeitdaten. Wir untersuchten die Wirksamkeit von AZA in einer großen Kohorte von UC-Patienten, die in einem einzigen Zentrum behandelt wurden.

Methoden: Alle mit AZA behandelten UC-Patienten wurden aus einer prospektiven elektronischen Datenbank identifiziert. Wir bewerteten das Ansprechen auf die Therapie nach 4 Monaten und den anhaltenden klinischen Nutzen am letzten Punkt der Nachbeobachtung. Wir untersuchten auch Prädiktoren für das Ansprechen und den anhaltenden klinischen Nutzen sowie die Ergebnisse bei Patienten, die > 5 Jahre lang mit AZA behandelt wurden.

Ergebnisse: Die Studie umfasste 255 Patienten. Nach 4 Monaten waren 207 (81,2%) der 255 Patienten noch unter AZA und 163 (63,9%) hatten auf die Therapie angesprochen. Zum letzten Zeitpunkt der Nachbeobachtung erhielten noch 164 (64, 3%) Patienten AZA, von denen 154 (60.4%) erzielten einen nachhaltigen klinischen Nutzen. Dieser Effekt war bei 71 Patienten, die AZA für > 5 Jahre erhielten, dauerhaft, wobei 61 (85, 9%) einen nachhaltigen klinischen Nutzen erzielten. Sechsundzwanzig Patienten mussten während der AZA-Behandlung wegen einer Exazerbation ins Krankenhaus eingeliefert werden, 20 Patienten benötigten schließlich eine biologische Therapie und 21 wurden einer Kolektomie unterzogen. Nur zwei (2,8%) von 71 Patienten, die AZA für > 5 Jahre erhielten, mussten zu einer biologischen Therapie eskalieren, und nur einer (1,4%) benötigte eine Kolektomie.

Schlussfolgerungen: AZA ist eine sichere und wirksame Therapie bei UC-Patienten, die kurz- und langfristig keine 5-Aminosalisylate aufweisen. Eine Eskalation zu einer biologischen Therapie oder Kolektomie war bei Patienten, die die AZA-Therapie über 5 Jahre hinaus fortsetzen konnten, unwahrscheinlich.

Einleitung

Colitis ulcerosa (UC) ist eine chronisch rezidivierende und remittierende lebenslange Erkrankung, die durch eine Entzündung der Dickdarmschleimhaut gekennzeichnet ist. Seine genaue Ätiologie bleibt unklar, aber es wird angenommen, dass es aus einer Kombination von immunvermittelten Prozessen und Umweltfaktoren entsteht.1 Die Krankheit ist durch Aufflackern der Krankheitsaktivität mit Ruhephasen zwischen diesen Episoden gekennzeichnet. 5-Aminosalicylate (5-ASAs) sind die Hauptstütze der Behandlung von Patienten mit leichten bis mittelschweren Fackeln 2 sowie zur Aufrechterhaltung der Remission bei Patienten mit Ruhekrankheit, wobei orale oder intravenöse Glukokortikosteroide Patienten vorbehalten sind, die schwerere Fackeln der Krankheitsaktivität haben.3

Bei Patienten, die entweder von Glukokortikosteroiden abhängig oder resistent werden, kann der nächste geeignete Schritt eine immunmodulatorische Therapie wie Azathioprin (AZA), ein Thiopurin-Analogon, sein.4 Obwohl AZA eine gut etablierte Therapie im Behandlungsalgorithmus von Morbus Crohn (CD) ist und sich in mehreren prospektiven, randomisierten kontrollierten Studien (RCTs) als wirksam bei der Induktion und Aufrechterhaltung der Remission von CD erwiesen hat,5,6 Die Evidenzbasis für seine Verwendung bei UC ist nicht stark. Trotzdem wird es in der klinischen Praxis häufig zur Behandlung von glukokortikosteroidabhängiger oder refraktärer UC eingesetzt, und dieser Ansatz wird von internationalen klinischen Richtlinien empfohlen.4,7,8 Eine systematische Überprüfung und Metaanalyse von Parallelgruppen-RCTs zeigte keinen signifikanten Effekt von AZA bei der Induktion einer Remission bei aktiver UC, obwohl es einen statistisch signifikanten Vorteil von AZA bei der Prävention eines Rückfalls bei ruhender UC gab.9 Die Anzahl der eingeschlossenen Studien war jedoch gering und es bestand eine signifikante Heterogenität zwischen ihnen, was die Unsicherheit der verfügbaren Daten unterstreicht.10-12

Teilweise aufgrund dieses Mangels an Beweisen befürworten einige Experten, dass bei UC-Patienten, bei denen die klinische Remission nicht aufrechterhalten wird Mit 5-ASAs ist die sofortige Eskalation zu einem biologischen der nächste am besten geeignete Managementschritt.13 Einige RCTs haben jedoch nur eine bescheidene Wirksamkeit von Biologika bei UC berichtet, selbst während der Langzeittherapie,14,15 und diese Medikamente sind teuer, während AZA relativ kostengünstig ist. Darüber hinaus werden Biologika in Großbritannien vom National Institute for Health and Care Excellence (NICE) nur zur Induktion einer Remission eines akuten schweren Aufflammens von UC empfohlen, das nicht auf Glukokortikosteroide anspricht, und nicht zur langfristigen Aufrechterhaltung der Remission, außer in Ausnahmefällen. Azathioprin ist daher weiterhin die Next-Line-Behandlungsmethode zur Aufrechterhaltung der Remission bei UC-Patienten in Großbritannien, wo 5-ASAs als unwirksam angesehen werden. Wir haben daher die Wirksamkeit von AZA bei UC sowie die Ergebnisse bei Personen untersucht, die das Medikament 5 Jahre oder länger erhalten haben, da Daten zur Langzeitwirksamkeit von AZA bei UC spärlich sind.

Methoden

2.1. Datenerfassung

Die Studie wurde am Leeds Teaching Hospitals NHS Trust (Leeds, UK) durchgeführt, einem großen Lehrkrankenhaus, das ungefähr 800000 Menschen im Norden Englands versorgt und auch tertiäre Überweisungen von anderen Zentren erhält. Alle Patienten mit UC, denen zu irgendeinem Zeitpunkt AZA zur Behandlung ihrer UC verschrieben worden war, wurden über eine prospektive elektronische Datenbank identifiziert, die von unseren IBD-Krankenschwesterspezialisten verwaltet wurde. Diejenigen mit einer akuten schweren Episode von UC-Aktivität, die biologische Therapien als Brücke zur AZA-Therapie erhalten hatten, wurden ausgeschlossen, da dies die natürliche Geschichte der Krankheit verändert haben könnte, anstatt AZA selbst. Die Verwendung von biologischen Therapien für chronisch rezidivierende und remittierende Krankheiten ist in unserem Zentrum gemäß den Richtlinien von NICE nicht routinemäßig zulässig. Wir dürfen jedoch aus mitfühlenden Gründen auf individueller Patientenbasis die Verwendung dieser Medikamente in dieser Situation beantragen, wenn alle anderen medizinischen Therapien fehlgeschlagen sind und der Patient mit einer Kolektomie als einzige verbleibende Behandlungsoption konfrontiert ist.

Folgende Variablen wurden aufgezeichnet: alter bei der Diagnose (in Jahren), Alter bei Beginn der AZA (in Jahren), Geschlecht, Gewicht, Thiopurin-S-Methyltransferase (TPMT) -Spiegel, Krankheitsdauer vor Beginn der AZA (in Monaten), gleichzeitige orale oder topische Anwendung von 5-ASS oder Glukokortikosteroiden zu Beginn der AZA, Raucherstatus bei der Diagnose, Vorhandensein von extraintestinalen Manifestationen, Krankheitsausmaß bei der Diagnose gemäß der Montreal-Klassifikation,16 und ob die Indexdarstellung des Patienten mit einer akuten schweren Episode von UC war, wie durch Symptome definiert, die eine Krankenhauseinweisung behandlung mit intravenöser Glukokortikosteroide. Alle Patienten in unserem Zentrum mit normalen TPMT-Spiegeln werden mit AZA in einer Dosis von 2,0–2,5 mg / kg / Tag behandelt. Da wir zum Zeitpunkt dieser Studie keinen Zugang zu Thiopurin-Metabolit-Tests hatten, passten wir die Dosis nicht routinemäßig an, es sei denn, es traten Nebenwirkungen auf oder es trat eine Neutropenie auf.

Wir sammelten auch Daten zur AZA-Dosis, zur Gesamtbehandlungsdauer, ob der Patient 4 Monate nach Beginn der AZA ein klinisches Ansprechen gezeigt hatte, ob der Patient am letzten Punkt der Nachbeobachtung auf AZA blieb und ob der Patient am letzten Punkt der Nachbeobachtung einen anhaltenden klinischen Nutzen erzielte. Die Gesamtzahl der Ausbrüche der Krankheitsaktivität, die eine orale Glukokortikosteroidtherapie erforderten, die Anzahl der UC-bezogenen Krankenhauseinweisungen, die Notwendigkeit einer Eskalation auf eine biologische Therapie und die Notwendigkeit einer Kolektomie während der Nachsorge wurden ebenfalls aufgezeichnet. Es wurden Daten zu unerwünschten Ereignissen, Gründen für das Absetzen von AZA und allen neuen Krebsdiagnosen erhalten. Wir untersuchten diese Endpunkte auch bei denjenigen, die AZA für > 5 Jahre erhalten hatten.

2.2. Ergebnisse

Unsere primären Ziele waren die Bestimmung der Kurz- und Langzeitwirksamkeit der AZA-Therapie bei UC mittels Bewertung des klinischen Ansprechens 4 Monate nach Beginn der AZA und des anhaltenden klinischen Nutzens am letzten Nachbeobachtungspunkt des Patienten. Wir verwendeten einen Bewertungszeitpunkt von 4 Monaten für das Ansprechen auf die Therapie, da dies mit der RCT-Literatur zur Wirksamkeit von Immunsuppressiva zur Induktion einer Remission bei UC übereinstimmt.11,17 Da es sich um eine retrospektive Studie handelte, war es nicht möglich, das Ansprechen oder die Remission anhand klinischer Indizes wie dem Mayo-Scoring-System zur Beurteilung der Colitis ulcerosa-Aktivität zu bestimmen.Bei 18 Patienten wurde daher davon ausgegangen, dass sie ein Ansprechen zeigten, wenn sie sich nach einer Bewertung der Symptome und hämatologischen, biochemischen und entzündlichen Parameter besserten und in der Lage waren, orale Glukokortikosteroide zu verjüngen, und dass sie einen anhaltenden klinischen Nutzen erzielten, wenn es ihnen nach einer globalen Beurteilung des Arztes gut ging, die eine Bewertung der Symptome und hämatologischen, biochemischen und entzündlichen Parameter sowie einen vollständigen Entzug der oralen Glukokortikosteroide umfasste. Zu den sekundären Zielen der Studie gehörte die Beurteilung, ob die Einführung der AZA-Therapie zu einer Verringerung der Häufigkeit schwerer Endpunkte führte, wie z. B. die Notwendigkeit eines UC-bedingten Krankenhausaufenthalts, Eskalation der Therapie zu einem biologischen oder die Notwendigkeit einer Kolektomie zu irgendeinem Zeitpunkt nach Beginn der AZA-Therapie. Wir untersuchten auch die Verträglichkeit und Sicherheit von AZA, indem wir die Häufigkeit unerwünschter Ereignisse, die zum Absetzen der AZA-Therapie führten, sowie schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, einschließlich Infektionen und Krebs, bewerteten. Wir untersuchten alle diese Endpunkte nur bei Patienten, die AZA für > 5 Jahre erhielten.

2.3. Statistische Analyse

Kontinuierliche Variablen wurden als Mediane mit dem Interquartilbereich und Proportionen als Prozentsätze ausgedrückt. Der statistische Unterschied im Medianalter zwischen Respondern und Nonrespondern wurde mit dem Mann–Whitney-U-Test analysiert. Kategoriale Variablen wurden unter Verwendung des χ2-Tests zwischen Respondern und Nonrespondern verglichen. Prädiktoren für das Ansprechen auf AZA nach 4 Monaten und den anhaltenden klinischen Nutzen am letzten Punkt der Nachbeobachtung wurden unter Verwendung einer univariaten und multivariaten Analyse untersucht, wobei die Ergebnisse als Odds Ratios (ORs) mit 99% igen Konfidenzintervallen (CIs) ausgedrückt wurden. Aufgrund mehrerer Analysen wurde ein p-Wert von < 0,01 als statistisch signifikant angesehen. Alle statistischen Analysen wurden mit SPSS für Windows Version 21.0 (SPSS Inc., Chicago, ILLINOIS, Vereinigte Staaten).

Ergebnisse

3.1. Baseline-Patientenmerkmale

Es gab 255 Patienten (141 männlich, Durchschnittsalter bei Diagnose von UC 35 Jahre ) mit einer Diagnose von UC, denen bis November 2012 AZA verschrieben wurde und die in die Studie aufgenommen wurden. Die demografischen und klinischen Merkmale der Patienten sind in Tabelle 1 aufgeführt.Es gab 57 Patienten (22,4%), deren Indexdarstellung mit einer akuten, schweren Episode von UC war, definiert als Symptome, die eine Krankenhauseinweisung erfordern und intravenöse Glukokortikosteroide benötigen. Einunddreißig (12,2%) Patienten hatten eine auf das Rektum beschränkte Erkrankung (E1), 113 (44.3%) hatten eine Erkrankung distal der Milzflexur (E2) und 111 (43,5%) hatten eine Erkrankung proximal der Milzflexur (E3). Azathioprin wurde mit einem medianen Alter von 42 Jahren (IQR 29-53 Jahre) innerhalb einer medianen Zeit von 24 Monaten (IQR 8-84 Monate) nach der Diagnose einer UC begonnen. Begleitmedikamente sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die mittlere AZA-Dosis betrug zu Beginn 1,7 mg/kg/Tag. Die mediane Dauer der AZA-Behandlung betrug bei allen Patienten 30 Monate (IQR 7-64,8 Monate) mit einer mittleren AZA-Dosis von 1, 85 mg / kg / Tag am letzten Nachbeobachtungspunkt. Die TPMT-Spiegel wurden bei 232 (91,0%) Patienten überprüft. Achtzehn (7,1%) Patienten hatten einen heterozygoten TPMT-Mangel.

3.2. Ansprechen auf die Therapie nach 4 Monaten

Zweihundertsieben (81,2%) von 255 Patienten blieben nach 4 Monaten mit AZA behandelt (Abbildung 1). Von diesen erhielten 71 (34, 3%) das Medikament für > 5 Jahre und 136 (65, 7%) für ≤5 Jahre. Von diesen 207 Patienten wurde bei 163 (63, 9%) ein klinisches Ansprechen festgestellt. Nur zwei der 48 Patienten, die AZA nach 4 Monaten abgesetzt hatten, galten als Non-Responder. Sechsundvierzig (18.0%) der Patienten traten Nebenwirkungen auf, die zu einem Absetzen der AZA führten (Tabelle 2).

Das mediane Alter bei der Diagnose bei Respondern betrug 35 Jahre (IQR 24-46 Jahre) im Vergleich zu 28,5 Jahren (IQR 20-41 Jahre) bei Non-Respondern (p = 0,03). Nonresponder waren eher männlich (72,7% versus 52,1%, p = 0,02) und hatten eine Erkrankung, die sich proximal zur Milzflexur erstreckte (56,8% versus 39,9%, p = 0,04). Nach univariater Analyse gab es Trends zum weiblichen Geschlecht (ODER 0,41 für Männer gegenüber Frauen; 99% CI 0,16–1,07), höheres Alter bei der Diagnose (ODER 1,03 pro Jahr; 99% CI 1,00–1,06), geringeres Gewicht (ODER 0,98 pro kg; 99% CI 0,96–1,01) und Behandlung mit topischen 5-ASAs (ODER 3,17 für Benutzer gegenüber Nichtbenutzern; 99% CI 0,76– 13.3) Vorhersage der Wahrscheinlichkeit eines Ansprechens nach 4 Monaten (Tabelle 3). Nach multivariater Analyse blieb jedoch nur der Trend zum Gewicht bestehen (OR 0,97; 99% –KI 0,94-1,01).

3.3. Dauerhafter klinischer Nutzen zum letzten Zeitpunkt der Nachbeobachtung

Es gab 164 (64,3%) von 255 Patienten, die zum letzten Zeitpunkt der Nachbeobachtung noch AZA erhielten, von denen angenommen wurde, dass 154 (60,4%) einen dauerhaften klinischen Nutzen erzielten (Abbildung 2). Unter den 44 Patienten, die nach 4 Monaten nicht auf AZA angesprochen hatten, aber das Medikament fortsetzten, erzielten 28 (63, 6%) einen nachhaltigen klinischen Nutzen. Das mediane Alter bei der Diagnose von Patienten, die einen nachhaltigen klinischen Nutzen erzielten, betrug 35 Jahre (IQR 25-46 Jahre), verglichen mit 21, 5 Jahren (IQR 16-33 Jahre) bei Patienten, die dies nicht taten (p = 0, 007). Diejenigen, die keinen nachhaltigen klinischen Nutzen erzielten, hatten eher eine Erkrankung, die sich proximal zur Milzflexur erstreckte, obwohl dies statistisch nicht signifikant war (60,0% gegenüber 47,6%, p = 0,25). Ein höheres Alter bei der Diagnose war der einzige Prädiktor für einen anhaltenden klinischen Nutzen nach univariater Analyse (OR 1,03 pro Jahr; 99% –KI 1,00-1,07) (Tabelle 4). Es gab keine statistisch signifikanten Prädiktoren nach multivariater Analyse. Von den 71 Patienten, die das Medikament für > 5 Jahre erhalten hatten, wurde bei 61 (85, 9%) ein anhaltender klinischer Nutzen erzielt. Eine Kaplan–Meier-Analyse des Anteils von Personen mit anhaltendem klinischem Nutzen bis zu 120 Monaten ist in Abbildung 3 dargestellt.

3.4. Notwendigkeit einer Eskalation der Therapie

Fünfzig (19,6%) der 255 Patienten benötigten während der AZA-Therapie einen Kurs oraler Glukokortikosteroide, 27 (10,6%) zwei Kurse und 26 (10,2%) drei oder mehr Kurse. Sechsundzwanzig (10,2%) Patienten wurden wegen eines Aufflammens von UC, das intravenöse Glukokortikosteroide erforderte, ins Krankenhaus eingeliefert, 20 (7.8%) erforderten eine Eskalation zu einer biologischen Therapie, und 21 (8,2%) wurden während der Nachsorge einer Kolektomie unterzogen. Insgesamt erlebten 50 (19,6%) Patienten einen oder mehrere dieser drei Endpunkte. Von den 71, die das Medikament für > 5 Jahre erhalten hatten, wurden 11 (15,5%) zu jeder Zeit während der Nachsorge mit einem Aufflackern von UC, das intravenöse Glukokortikosteroide erforderte, ins Krankenhaus eingeliefert, aber nur zwei (2,8%) mussten zu einer biologischen Therapie eskalieren und nur einer (1,4%) benötigte eine Kolektomie. Zwölf (16,9%) Patienten erlebten einen oder mehrere dieser drei Endpunkte.

3.5. Ergebnisse nach freiwilligem Absetzen von AZA

Sieben Patienten brachen AZA freiwillig ab, da sie sich klinisch gut fühlten. Sechs dieser Patienten blieben gesund und es wurde davon ausgegangen, dass sie zum letzten Zeitpunkt der Nachsorge in klinischer Remission geblieben waren. Die mittlere Dauer der AZA-Behandlung vor Beendigung betrug 57,6 Monate (Spanne 10-108 Monate). Ein Patient erlitt nach Beendigung der Behandlung mit AZA nach 40 Monaten einen Rückfall und begann anschließend mit der Behandlung mit AZA.

3.6. Unerwünschte Ereignisse

Bei insgesamt 74 (29,0%) Patienten traten unerwünschte Ereignisse auf, die zu einem Absetzen der AZA führten. Bei 46 (18,0%) Patienten traten diese innerhalb von 4 Monaten nach Beginn der AZA auf (Tabelle 2). Die am häufigsten auftretenden unerwünschten Ereignisse waren Myelotoxizität (7,1%), wobei ein Fall innerhalb von 1 Monat nach Beginn der AZA zu Sepsis und Krankenhauseinweisung führte, Hepatotoxizität (5,5%), grippeähnliche Erkrankungen (5,1%) und gastrointestinale Störungen, vorwiegend Übelkeit oder Erbrechen (4,7%). Es gab drei Fälle von Nicht-Melanom-Hautkrebs (1,2%). Zwei dieser Patienten setzten die AZA-Therapie nach chirurgischer Entfernung des Krebses fort. Die mittlere Dauer der AZA-Behandlung in den Nicht-Melanom-Hautkrebsfällen betrug 83 Monate. Es gab jeweils einen Fall von Brustkrebs, Hirntumor und Darmkrebs.

Unter den 28 Patienten, bei denen 4 Monate nach Beginn der Behandlung unerwünschte Ergebnisse auftraten, die zu einem Absetzen der AZA führten, traten drei bei Patienten auf, die AZA über einen Zeitraum von > 5 Jahren erhielten (jeweils ein Fall von Hepatotoxizität, Neutropenie und Nicht-Melanom-Hautkrebs). Die restlichen 25 Fälle traten bei Patienten auf, die AZA über einen Zeitraum von ≤5 Jahren erhielten.

In dieser Studie wurden die Kurz- und Langzeitwirksamkeit sowie die Sicherheit von AZA berichtet und Prädiktoren für das Ansprechen und den anhaltenden klinischen Nutzen in einer Kohorte von 255 Patienten mit UC untersucht, die in einem großen Lehrkrankenhaus in Großbritannien behandelt wurden. Wir bewerteten diese Endpunkte auch bei denjenigen, die das Medikament für > 5 Jahre erhielten. Fast zwei Drittel der Patienten, die nach 4 Monaten auf AZA blieben, erreichten ein klinisches Ansprechen, und am letzten Punkt der Nachbeobachtung wurde angenommen, dass 60% einen nachhaltigen klinischen Nutzen erzielt hatten. Wir konnten keine Prädiktoren für das Ansprechen oder den anhaltenden klinischen Nutzen von AZA identifizieren, außer einem Trend zu geringerem Gewicht. Azathioprin blieb auch langfristig wirksam, ohne signifikanten Unterschied im anhaltenden klinischen Nutzen zwischen Patienten, die AZA über einen Zeitraum von > 5 Jahren erhielten, und Patienten, die AZA über einen Zeitraum von ≤5 Jahren erhielten. Etwa 30% der Patienten stoppten das Medikament aufgrund unerträglicher unerwünschter Ereignisse. Fast 20% der Patienten erlebten einen oder mehrere der drei strengeren Endpunkte der UC-bezogenen Krankenhauseinweisung, die Notwendigkeit einer Eskalation zur biologischen Therapie oder die Notwendigkeit einer Kolektomie.

Zu den Stärken dieser Studie gehört die Anzahl der behandelten Patienten, was diese Studie zu einer der größten einzelzentrischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von AZA bei UC macht. Darüber hinaus ist dies eine der wenigen Studien, in denen die Wirkung einer AZA-Behandlung über 5 Jahre hinaus auf die natürliche Krankheitsgeschichte untersucht wurde. Zu den Einschränkungen der Studie gehört der retrospektive Charakter der Datenerfassung, da sie die globale Bewertung des Arztes verwendete, um das klinische Ansprechen nach 4 Monaten und den anhaltenden klinischen Nutzen am letzten Punkt der Nachsorge zu beurteilen, anstatt ein genaueres Bewertungsinstrument wie das Mayo-Scoring-System zur Bewertung der Colitis ulcerosa-Aktivität. Unsere Studie untersuchte jedoch auch eine Reihe anderer Endpunkte, darunter die Wirkung von AZA auf die Notwendigkeit eines UC-bedingten Krankenhausaufenthalts, die Eskalation einer biologischen Therapie und die Notwendigkeit einer Kolektomie.

Die Rate des anhaltenden klinischen Nutzens, die wir beobachteten, stimmt mit einer anderen retrospektiven Studie mit 346 mit AZA behandelten UC-Patienten überein, die in Großbritannien durchgeführt wurde und eine Remissionsrate von 58% aufwies.19 In anderen Studien wurden jedoch erhebliche Unterschiede in der Wirksamkeit berichtet, die zwischen etwa 40% und 95% lagen. Diese Disparität könnte teilweise durch die vergleichsweise geringe Teilnehmerzahl in den meisten Studien sowie durch Inkonsistenzen bei den Kriterien zur Definition des klinischen Ansprechens oder der Remission erklärt werden.20-23 Eine Metaanalyse von 30 nicht kontrollierten Studien (n = 1632) und sieben kontrollierten Studien (n = 213) bewertete die Wirksamkeit der Thiopurin-Anwendung bei UC.24 Die gepoolte Induktion und Aufrechterhaltung der Remissionsraten betrug 65% bzw. 76% für die nicht kontrollierten Studien und 73% bzw. 60% für die kontrollierten Studien. Dies entspricht weitgehend den Ergebnissen unserer eigenen Studie. Wie die Autoren dieser Metaanalyse jedoch anerkannten, gab es eine signifikante Heterogenität zwischen den Studien, mit Einschränkungen, die die geringe Anzahl von Teilnehmern und die relativ kurze Dauer einzelner Studien einschlossen, was die Unsicherheit in den verfügbaren Daten hervorhob.

Vierundsechzig Patienten erhielten AZA für > 5 Jahre, was dies zu einer der größten Kohorten macht, in denen die Langzeitergebnisse von UC-Patienten unter AZA-Therapie untersucht wurden. Unsere Studie zeigt einen anhaltenden klinischen Nutzen von > 85% bei Patienten, die AZA noch über 5 Jahre erhalten, wobei nur zwei dieser Patienten zu einer biologischen Therapie eskalieren müssen und nur einer eine Kolektomie benötigt. Diese Daten deuten darauf hin, dass AZA bei der Aufrechterhaltung der klinischen Remission längerfristig wirksam ist. Dies steht im Einklang mit anderen Studien, die über die Langzeitwirksamkeit von AZA bei UC berichtet haben. In einer Studie von Fraser et al.,19 62% der Patienten, die nach 5 Jahren noch AZA erhielten, blieben in klinischer Remission. Dies erhöhte sich auf etwa 81%, wenn diejenigen Patienten, die nur kurzfristige Rückfälle hatten, eingeschlossen wurden. In einer europäischen multizentrischen Studie mit 358 UC-Patienten, die über die glukokortikosteroidsparende Wirkung der Langzeittherapie mit AZA berichteten, wurde die mediane Dosis von Prednisolon pro Monat von 63 mg während der ersten 4 Behandlungsjahre auf eine mediane Dosis von 0 mg pro Monat reduziert, wenn die AZA-Therapie über 4 Jahre hinaus verlängert wurde.25

Unerwünschte Ereignisse, die zu einem AZA-Absetzen führten, traten bei 29% der Patienten auf, was mit anderen veröffentlichten Studien übereinstimmt.19,25-29 Mehr als 60% davon traten innerhalb von 4 Monaten nach Beginn der AZA auf, was darauf hindeutet, dass AZA wahrscheinlich über diesen Zeitraum hinaus gut vertragen wird. Die häufigsten Ursachen für das Absetzen von AZA zum letzten Zeitpunkt der Nachbeobachtung waren Myelotoxizität und Hepatotoxizität, was die Notwendigkeit einer regelmäßigen Blutuntersuchung bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit AZA hervorhob. Beruhigend, Es gab keine Fälle von drogenbedingter Mortalität und es gab nur einen Fall von neutropenischer Sepsis. Azathioprin schien auch langfristig gut verträglich zu sein, wobei nur drei der unerwünschten Ereignisse nach 5-jähriger AZA-Therapie zum Absetzen von AZA führten. Ein Teil der Erklärung für die gute Verträglichkeit von AZA, die wir in unserer Kohorte beobachteten, könnte die Tatsache sein, dass wir die TPMT-Spiegel bei > 90% unserer Patienten gemessen haben und daher die Inzidenz von Neutropenie minimiert wurde. Zum Zeitpunkt dieser Studie hatte unsere Einheit keinen Zugang zu Thiopurin-Metabolit-Tests. Daten deuten darauf hin, dass die Verwendung von Thiopurin die Wirksamkeit verbessert und die Thiopurin-induzierte Toxizität verringert.30 Die Einführung dieses Tests kann daher zu einem individuelleren Ansatz für die AZA-Therapie führen und die Wirksamkeit verbessern und die Toxizität verringern.

Zusammenfassend stellten wir fest, dass AZA eine sichere und wirksame Behandlung in einer Kohorte von Patienten mit UC war, von denen drei Viertel entweder abhängig oder resistent gegen Glukokortikosteroide geworden waren, wobei < 20% aller Patienten, die mit dem Medikament begonnen hatten, zu harten Endpunkten wie der Notwendigkeit einer UC-bedingten Hospitalisierung, der Eskalation der Therapie zu einem biologischen oder der Notwendigkeit einer Kolektomie zu irgendeinem Zeitpunkt nach Beginn der AZA-Therapie fortschritten. Darüber hinaus wurde die AZA-Therapie über einen Zeitraum von > 5 Jahren gut vertragen und führte zu einem langfristig anhaltenden klinischen Nutzen mit niedrigen Raten von Behandlungseskalation und Kolektomie.

Finanzierung

Keine.

Erklärung zu Interessenkonflikten

Dr. PJ Hamlin war Mitglied des Beirats von Schering-Plough/MSD Pharmaceuticals. Dr. AC Ford hat Sprecherhonorare von MSD und Shire Pharmaceuticals erhalten.

Erklärung der Urheberschaft

SA, TC und RS sammelten die Daten für die Studie. SA und RS analysierten die Daten und RS schrieb den ersten Entwurf des Manuskripts. RS, PJH und ACF bearbeiteten nachfolgende Entwürfe. RS ist Garant und genehmigt die endgültige Version des Manuskripts.