Niedriger Pulsdruck steht in unabhängigem Zusammenhang mit erhöhten natriuretischen Peptiden und erhöhter Mortalität bei fortgeschrittener chronischer Herzinsuffizienz

Zusammenfassung

Ziele Ein erhöhter Pulsdruck (PP) hat konsistent eine erhöhte kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität bei kardiovaskulären Risikopatienten und leichter chronischer Herzinsuffizienz (CHF) vorhergesagt. Im Gegensatz dazu war eine verminderte PP mit einer erhöhten Mortalität bei Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz verbunden. Der prädiktive Wert von PP bei Patienten mit fortgeschrittenem CHF ist jedoch nicht bekannt.

Methoden und Ergebnisse PP wurde auf seine Auswirkung auf die Mortalität analysiert, bereinigt um andere Risikomodifikatoren, unter Verwendung der Cox Proportional Hazards Regressionsanalyse von Daten, die von 1901 Patienten mit New York Heart Association Klasse III oder IV CHF (mittleres Alter 65 und mittlere Ejektionsfraktion 0,26) gesammelt wurden. Natriuretische Peptide wurden in einer Untergruppe gemessen. Die multivariable Cox-Regressionsanalyse zeigte, dass ein niedrigerer PP mit einer erhöhten Mortalität verbunden war , unabhängig vom mittleren arteriellen Druck (MAP) und anderen bekannten prognostischen Markern. Bei Patienten mit einem PP unter dem Medianwert von 45 mmHg war PP ein stärkerer Prädiktor für die Mortalität als MAP (HR für PP 0,80 pro 10 mmHg; 0,64–0,99). Bei Patienten mit einem PP über dem Medianwert von 45 mmHg war MAP ein stärkerer Prädiktor für die Mortalität als PP (HR für MAP 0,83 pro 10 mmHg Anstieg; 0,72–0,95). Darüber hinaus war ein niedrigeres PP unabhängig mit einem erhöhten atrialen natriuretischen Peptid (ANP) und einem natriuretischen Peptid vom B-Typ (BNP) verbunden.

Schlussfolgerung Bei Patienten mit fortgeschrittenem CHF ist ein niedriger PP ein unabhängiger Prädiktor für die Mortalität. Darüber hinaus war niedriges PP mit erhöhten ANP- und BNP-Spiegeln verbunden.

Einleitung

Ein erhöhter Pulsdruck (PP) sagt konsistent ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko in einer Vielzahl von Populationen voraus. In normalen und hypertensiven Populationen ist ein erhöhter PP ein Risikofaktor für koronare Herzkrankheit, chronische Herzinsuffizienz (CHF) und kardiovaskuläre Mortalität.1-7 Bei Patienten, die sich einer perkutanen oder chirurgischen Revaskularisation unterzogen haben, sagt ein hoher PP die Gesamtmortalität voraus.8 In ähnlicher Weise prognostiziert bei Patienten mit linksventrikulärer systolischer Dysfunktion (LVSD) nach Myokardinfarkt eine erhöhte PP die Gesamt- und kardiovaskuläre Mortalität und den erneuten Infarkt.9 Ein hoher PP bei diesen Patienten wird durch eine verminderte Aortenelastizität verursacht, die wahrscheinlich auf eine fortgeschrittene Atherosklerose zurückzuführen ist, und hängt daher mit einem nachteiligen Ergebnis zusammen.

Der prognostische Wert von PP bei Patienten mit CHF ist weniger klar. In der ersten Studie, in der die Beziehung zwischen PP und Ergebnis untersucht wurde, stellten die SOLVD-Forscher fest, dass ein hoher PP ein unerwünschtes Ergebnis vorhersagte.10 Ein signifikanter Anteil der Patienten in den SOLVD-Studien hatte jedoch keine CHF, sondern eine asymptomatische LVSD. Etwa ein Drittel der Patienten hatte New York Heart Association (NYHA) Klasse II oder III CHF. Im Gegensatz dazu schien bei Patienten mit akuter dekompensierter Herzinsuffizienz ein niedriger PP ein unabhängiger Prädiktor für die Mortalität zu sein.11 Bei diesen Patienten spiegelt ein niedriger PP wahrscheinlich eine verminderte Herzfunktion wider und hängt daher mit einer erhöhten Mortalität zusammen. Ziel der aktuellen Studie ist es, den prädiktiven Wert von PP für die Mortalität bei Patienten mit stabilem, aber fortgeschrittenem CHF (NYHA-Klasse III oder IV) zu untersuchen.

Methoden

Patienten

Alle Patienten der vorliegenden Studie waren Teil der prospektiven randomisierten Studie zu Ibopamin zur Mortalität und Wirksamkeit (PRIME)-II-Studie.12 Der Blutdruck wurde beim Randomisierungsbesuch gemäß der üblichen Praxis der teilnehmenden Zentren gemessen.

Details zu Ein- und Ausschlusskriterien wurden bereits veröffentlicht.12 Kurz gesagt, 1906 Patienten mit fortgeschrittenem CHF (NYHA–Klasse III-IV) wurden randomisiert Ibopamin, ein oraler Dopaminagonist, oder Placebo. Primärer Endpunkt der Studie war die Gesamtmortalität. Die Patienten waren 18-80 Jahre alt und erhielten bereits eine optische medizinische Behandlung mit Argiotensin-Converting-Enzym (ACE) -Hemmern (falls verträglich), Diuretika und, wenn angezeigt, Digoxin und Vasodilatatoren. Der Nachweis einer linksventrikulären Dysfunktion musste durch eine oder mehrere der folgenden Techniken nachgewiesen werden: (i) linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 35% (gemessen durch Radionuklid- oder Kontrastventrikulographie oder durch Echokardiographie), (ii) linksventrikulärer interner enddiastolischer Durchmesser > 60 mm oder eine fraktionierte Verkürzung < 20% bei Echokardiographie oder (iii) kardiothorakales (CT) Verhältnis bei Röntgenaufnahme des Brustkorbs > 0,50. Alle Patienten gaben vor der Aufnahme in die Studie eine schriftliche Einverständniserklärung ab.

Messung von Plasma-Neurohormonen

In der PRIME-II-Studie wurden 427 Patienten in den Niederlanden aufgenommen. Von diesen 427 Patienten stimmten 372 Patienten der Teilnahme an einer vordefinierten neurohormonellen Teilstudie zu. Blut wurde aus einer intravenösen Kanüle entnommen, nachdem die Patienten > 30 min in Rückenlage gelegen hatten. Die Proben wurden in gekühlte 10-ml-Röhrchen gegossen, die EDTA (19 mg) und Aprotinin (1000 kIU) enthielten. Die Röhrchen wurden innerhalb von 30 min zentrifugiert (4°C, 10 min, 2000 g) und das Plasma wurde abgetrennt und in Polyethylenröhrchen bei -70°C gelagert. Die Proben wurden auf Trockeneis zum Kernlabor des Universitätsklinikums Dijkzigt, Rotterdam, Niederlande, transportiert, wo alle Messungen durchgeführt wurden. Die Messung von ANP (Normalwert: 15-35 pmol/L) wurde nach SepPak-Extraktion mit kommerziell erhältlichen Radioimmunoassay-Kits des Nichols Institute, Wijchen, Niederlande, durchgeführt.13 Plasma NT-ANP (Normalwert 150-500 pmol/L) wurde mit einem Radioimmunoassay-Kit (Biotop, Oulu, Finnland) gemessen. NT-proBNP wurde unter Verwendung eines Radioimmunoassay-Kits mit Reagenzien einschließlich Antikörper, Standards und Radio-Label gemessen. Der Assay verwendet 50 µL nicht extrahiertes Plasma und hat einen Standardbereich von 60-1000 pmol / L. Alle Proben, die Ergebnisse von > 900 pmol / l ergaben, wurden in geeigneten Verdünnungen mit physiologischem Salz erneut analysiert. In 12 aufeinanderfolgenden Assays betrug die Variabilität 14, 11, 4 und 4% bei Konzentrationen von 131, 199, 293 bzw. 901 pmol/l. BNP wurde durch einen kommerziell erhältlichen immunradiometrischen Assay (Shionori, Osaka, Japan) bestimmt.

Statistik

Für Vergleiche zwischen den Ausgangsmerkmalen von Patienten unter und über dem medianen PP von 45 mmHg, Student’s t-Test (PROC TTEST, SAS Institute Inc., Chicago, IL, USA), χ2 oder Fisher’s exact (PROC FREQ, SAS Institute Inc.) test verwendet wurden. Unterschiede zwischen den Überlebenskurven, wie in Abbildung 1 dargestellt, wurden unter Verwendung der univariablen Logrank-Überlebensanalyse (PROC LIFETEST, SAS Institute Inc.). Darüber hinaus wurde ein multivariables Cox Proportional Hazards Model (PROC PHREG, SAS Institute Inc.) verwendet, einschließlich bekannter prognostischer Marker der Mortalität bei CHF-Patienten.14 Neben PP wurden die folgenden Variablen eingeschlossen: mittlerer arterieller Blutdruck (1/3 × systolischer Blutdruck + 2/3 × diastolischer Blutdruck), Alter, LVEF, funktionelle Klasse der New York Heart Association (NYHA), Herzfrequenz, Körpergewicht, Diabetes, geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (Cockcroft-GaultGFRc = / (72 × Serumkreatinin in mg / dl)), Verwendung von Ibopamin, ACE-Hemmern oder Betablockern.

Die Annahme der Linearität wurde mit gebrochenen Polynomen getestet (SASA Software Version 11.5 und STATA Version 8.2, Stata Corp. 2004). Linearität wurde in allen Variablen gefunden. Mögliche Wechselwirkungen wurden zwischen PP, systolischem Blutdruck, diastolischem Blutdruck, Alter und Herzfrequenz getestet. Für multiple Hypothesentests wurde keine Korrektur vorgenommen, da dies aufgrund der kleinen Stichprobe und der Endpunktgröße eine explorative Studie war, in der nach Parametern gesucht wurde, die in nachfolgenden ausreichend angetriebenen Studien bestätigt werden müssen. Um zwischen Patienten mit und ohne wahrscheinlich erhöhte Aortensteifigkeit zu unterscheiden, wurde eine Subgruppenanalyse bei Patienten mit einem PP oberhalb und unterhalb des medianen PP von 45 mmHg durchgeführt.

Eine separate Analyse wurde durchgeführt, um Faktoren zu ermitteln, die das Niveau von ANP und BNP vorhersagen. Alle in Tabelle 1 dargestellten Variablen wurden in einem linearen Regressionsmodell (PROC REG, SAS Institute Inc.). Variablen mit einem P-Wert <0,1 in der univariablen Analyse wurden in ein mutivariables lineares Regressionsmodell (PROC REG, SAS Institute Inc.). Alle Tests waren zweiseitig. Die Daten werden als Mittelwert ± Standardfehler des Mittelwerts dargestellt. Ein P-Wert <0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen.

Ergebnisse

Insgesamt wurden 1906 Patienten in die ursprüngliche Studie eingeschlossen. Messungen des systolischen und / oder diastolischen Blutdrucks fehlten bei fünf Patienten. Die vorliegende Analyse wurde an den verbleibenden 1901 Patienten durchgeführt. Das mittlere Follow-up betrug 11,2 (Bereich 0-36) Monate. Die Kaplan-Meier-Überlebensanalyse zeigte, dass die Gesamtmortalität nach 1 Jahr 22,5% betrug. Die Basismerkmale der Patientenpopulation sind in Tabelle 1 dargestellt. Es gab signifikante Unterschiede zwischen Patienten mit niedrigerem und höherem PP (Tabelle 1). Patienten mit einem PP unter dem Medianwert von 45 mmHg hatten einen signifikant niedrigeren systolischen und diastolischen Blutdruck, waren jünger, häufiger männlich, hatten einen niedrigeren LVEF, eine höhere Herzfrequenz, waren weniger symptomatisch, weniger Diabetes und hatten eine bessere Nierenfunktion.

Univariate Analyse

Multivariable Analyse

Multivariable (unabhängige) Prädiktoren der Mortalität sind in Tabelle 2 dargestellt. Sowohl niedrigeres PP als auch niedrigeres MAP (HR 0,87 pro 10 mmHg; 0,79–0,96) waren unabhängig voneinander mit einer erhöhten Mortalität verbunden. Andere signifikante prognostische Marker waren LVEF, Herzfrequenz, NYHA-Klasse, glomeruläre Filtrationsrate, Diabetes, die Verwendung von Ibopamin und die Nichtanwendung von ACE-Hemmern oder Betablockern (Tabelle 2).

Tabelle 3 zeigt, dass bei Patienten mit einem PP unter dem Medianwert von 45 mmHg PP stärker mit der Mortalität assoziiert war als MAP. Im Gegensatz dazu war MAP bei Patienten mit einem PP gleich oder über dem Medianwert von 45 mmHg stärker mit der Mortalität assoziiert als PP (Tabelle 4).

Natriuretische Peptide

Von den 427 Patienten, die in den Niederlanden eingeschlossen wurden, stimmten 372 Patienten zu, an einer vordefinierten neurohormonellen Teilstudie teilzunehmen. Sowohl N-ANP als auch BNP und NT-BNP waren bei Patienten mit einem PP< 45 mmHg signifikant erhöht (Abbildung 2). Diese Beziehung blieb statistisch signifikant nach Anpassung des systolischen und diastolischen Blutdrucks, der glomerulären Filtrationsrate und anderer möglicher Störfaktoren, wie in Tabelle 1 beschrieben, mit Ausnahme von ANP. Die multivariable Regressionsanalyse zeigte, dass PP (auf einer kontinuierlichen Skala) zusammen mit der glomerulären Filtrationsrate und der LVEF der stärkste Prädiktor für BNP (P = 0.0009), NT-BNP (P = 0.005) und N-ANP (P = 0.005) war.

Dies ist die erste Studie zum prognostischen Wert von PP bei Patienten mit fortgeschrittenem CHF. Ein niedriger PP ist unabhängig mit einer erhöhten Mortalität in dieser Population verbunden. Bei Patienten mit einem PP unter dem Medianwert von 45 mmHg übersteigt das Ausmaß des übermäßigen Risikos, das durch einen niedrigen PP entsteht, sogar das des mittleren arteriellen Blutdrucks, was ein anerkannter Indikator für eine schlechte Prognose ist.15-17 Insbesondere bei Patienten mit einem PP < 45 mmHg war der mittlere arterielle Blutdruck ein besserer Prädiktor für die Mortalität als PP. Darüber hinaus waren erhöhte natriuretische Peptide signifikant und unabhängig mit niedrigerem PP verwandt.

Die einzige vorherige Studie zum prädiktiven Wert von PP, an der Patienten mit CHF teilnahmen, war eine retrospektive Analyse der SOLVD-Studie.10 Im Gegensatz zur aktuellen Studie sagte ein hoher PP ein schlechteres klinisches Ergebnis voraus. Der wichtigste Unterschied zwischen der SOLVD-Studie und der aktuellen Analyse ist die NYHA-Klasse der untersuchten Patienten. Die SOLVD-Analyse umfasste Patienten sowohl aus den Präventions- als auch aus den Behandlungsstudien. Diejenigen in der Präventionsstudie hatten asymptomatische LVSD (n = 4228), während diejenigen in der Behandlungsstudie (n = 2569) überwiegend NYHA Klasse II hatten, mit einer Minderheit von NYHA Klasse III, CHF. Die SOLVD-Analyse enthielt keine detaillierte Aufschlüsselung der Untergruppenanalyse zwischen asymptomatischer LVSD und symptomatischer LVSD-Population, gab jedoch an, dass es in beiden Gruppen ähnliche Ergebnisse gab.10 Im Gegensatz zu Patienten mit leichter CHF wurde kürzlich gezeigt, dass eine niedrigere PP mit einer erhöhten Mortalität bei akut dekompensierter Herzinsuffizienz zusammenhängt.11 Patienten im niedrigsten Tertil (PP<43 mmHg) hatten eine 2.5-fach erhöhtes Mortalitätsrisiko im Vergleich zu Patienten im höchsten Tertil (> 59 mmHg).

Es gibt mehrere Erklärungen für die offensichtliche Diskrepanz des prädiktiven Wertes von PP in verschiedenen Populationen. PP wird hauptsächlich durch Schlagvolumen und arterielle Compliance bestimmt. Wenn die systolische linksventrikuläre Funktion und das Schlagvolumen normal sind, wird angenommen, dass ein erhöhter PP hauptsächlich eine verminderte Aortenelastizität widerspiegelt. Es wird angenommen, dass der daraus resultierende Anstieg der pulsatilen Belastung die Herzfunktion beeinträchtigt und zu einem erhöhten Risiko für klinische Ereignisse führt. Darüber hinaus hängt die arterielle Compliance mit Atherosklerose zusammen, und ein höherer PP bei Patienten mit normaler Herzfunktion spiegelt wahrscheinlich eine schwerere Atherosklerose wider. Es wird angenommen, dass dieses Szenario insbesondere für Bluthochdruck und stabile koronare Herzerkrankungen gilt.1-7

Bei Patienten mit LVSD nach Myokardinfarkt, asymptomatischer LVSD und leichtem CHF wird PP sowohl durch eine linksventrikuläre Dysfunktion (verringertes Schlagvolumen und niedrigeres PP) als auch durch eine verringerte Aortenelastizität (höheres PP) verursacht. Da ein höherer PP auch bei diesen Patienten mit kardiovaskulären Ereignissen in Zusammenhang stand, scheinen die Auswirkungen einer verringerten Aortenelastizität wichtiger zu sein als die Auswirkungen eines verringerten Schlagvolumens.8-10

In der vorliegenden Studie analysierten wir die Auswirkungen von PP auf die Mortalität bei fortgeschrittenen CHF-Patienten. Offensichtlich werden die Auswirkungen eines verringerten Schlagvolumens, das sich in einem niedrigeren PP widerspiegelt, wichtiger als eine verringerte Aortenelastizität. Dies wird weiter durch die Feststellung gestützt, dass die Wirkungen von PP bei Patienten mit einem niedrigeren PP ausgeprägter waren, was wahrscheinlich eine Gruppe von Patienten ohne verminderte Aortenelastizität widerspiegelt.

1989 zeigten Stevenson und Perloff18, dass proportionaler PP (systolisch−diastolischer Blutdruck / systolischer Blutdruck) gut mit dem Herzindex korrelierte (r2 = 0, 82). Bei Patienten mit einem proportionalen PP von <25% betrug die Sensitivität und Spezifität für einen Herzindex <2,2 L / min / m2 91 bzw. 83%. Diese Ergebnisse wurden durch die Ergebnisse von Shah et al.19 PP war der einzige multivariable Prädiktor für den pulmonalen Kapillarkeildruck (PCWP) >18 mmHg (‚feuchte Patienten‘) und einen Herzindex von ≤2,2 L/min/m2 (‚kalte Patienten‘). In einer neueren Studie von Nohria et al., 20 Das ereignisfreie Überleben war bei den ’nassen und kalten‘ Patienten im Vergleich zu den ‚trockenen und warmen‘ Patienten signifikant niedriger. Diese Daten stimmen mit der vorliegenden Studie überein, in der erhöhte natriuretische Peptide gut zum Profil ’nass und kalt‘ passen.

Einschränkungen der Studie

Es ist wichtig zu beachten, dass diese Analyse explorativer Natur ist und im PRIME II-Protokoll nicht vorab spezifiziert wurde. Insbesondere die Trennung zwischen Patienten mit höherem und niedrigerem PP war eine Post-hoc-Analyse. Die gesammelten Daten befinden sich in einer klinischen Studie, und wir erkennen an, dass die Ergebnisse in prospektiven epidemiologischen Studien geeigneter Populationen überprüft werden müssen. Die Blutdruckmessung wurde nicht einheitlich durchgeführt. Dies kann als Kritik angesehen werden, spiegelt aber die reale Praxis wider. Die PRIME II-Studie wurde in den späten 1990er Jahren durchgeführt, bevor Betablocker Standard-CHF-Management waren und somit Die Wirkung von Betablockern auf den Vorhersagewert von PP auf die Mortalität bei fortgeschrittenem CHF ist unbekannt.

Schlussfolgerungen

PP bietet einen leicht verfügbaren prognostischen Indikator für Klinik oder Krankenbett bei fortgeschrittenem CHF. Ein niedriger PP sagt unabhängig voneinander eine erhöhte Mortalität voraus. Darüber hinaus ist niedriges PP unabhängig mit erhöhten natriuretischen Peptiden verbunden.