Chronische lymphatische Leukämie (CLL) beruht auf der Expansion von klonalen und Antigen-erfahrenen reifen B-Lymphozyten, deren Akkumulation aus einem dynamischen Ungleichgewicht zwischen Zelltod und Proliferation resultiert. Ersteres wird durch die Überexpression des antiapoptotischen Proteins BCL2 durch CLL-Zellen beeinträchtigt, und letzteres wird hauptsächlich durch den B-Zell-Rezeptor (BCR) gesteuert, das Schlüsselmolekül zur Aufklärung der pathogenen und Evolutionsmechanismen der Krankheit.
Chronische lymphatische Leukämie ist eine sehr heterogene Erkrankung, sowohl in Bezug auf die biologische Landschaft als auch auf den klinischen Verlauf, einschließlich des Intervalls von der Diagnose bis zum ersten behandlungsbedürftigen Fortschreiten (Time-to-first-Treatment, TTFT), des Grades und der Dauer des Ansprechens auf die Therapie, des Gesamtüberlebens (OS) und des Risikos der Umwandlung in ein aggressives Lymphom (Richter-Syndrom). Die Prognose von CLL-Patienten kann durch die Kombination klinischer und biologischer Parameter, die BCR-Merkmale, zytogenetische Läsionen, immunphänotypische Marker und Genmutationen umfassen, genau definiert werden. Einige Biomarker sind auch nützliche Prädiktoren für das Ansprechen auf die Therapie.
Mutationen der Gene, die für die variable Region der schweren Immunglobulinkette (IGHV) der BCR kodifizieren, stellen einen der robustesten prognostischen Biomarker dar und waren tatsächlich einer der ersten, der identifiziert wurde. IGHV-Mutationen ändern sich im Laufe der Zeit nie und stellen somit den Fingerabdruck der Krankheit dar. Bereits 1999 wurde berichtet, dass CLL-Patienten mit mutierten IGHV-Genen (M-CLL) (d. h. <98% Cut-off der IGHV-Identität zum Keimbahngegenstück) zeigen eine längere TTFT und ein längeres Überleben als CLL mit unmutierten IGHV-Genen (U-CLL) (≥98%).1,2 Die anschließende Identifizierung von stereotypen BCR in etwa 30% der CLL war noch faszinierender.3,4 Stereotype BCRs (nämlich solche mit einer nahezu identischen Länge der HCDR3-Region, gemeinsamen Aminosäuren in Schlüsselpositionen und der nicht-stochastischen Paarung von IGHV- und Leichtkettengenen) identifizieren Untergruppen, die als „Teilmengen“ definiert sind. Häufiger bei U-CLL (40%) als bei M-CLL (10%) bei Kaukasiern zeigen CLL-Untergruppen ausgeprägte klinisch-biologische Assoziationen: Untergruppe # 4, meist M-CLL, ist mit einem jungen Alter bei der Diagnose und einer indolenten Krankheit assoziiert; Untergruppe # 1, U-CLL, zu einem sehr aggressiven klinischen Verlauf; Untergruppe # 8, U-CLL, zu einem höheren Risiko, ein Richter-Syndrom zu entwickeln; Untergruppe # 2 zu einer schlechten Prognose unabhängig vom Prozentsatz der IGHV-Mutationen.5 Obwohl die Verwendung des IGHV-Gens und die Häufigkeit von BCR-Teilmengen zwischen Populationen mit unterschiedlicher Inzidenz von CLL variieren können (d. H. Kaukasier vs. Chinesisch), ist es interessant, dass diese klinisch-biologischen Assoziationen über alle ethnischen Gruppen hinweg zutreffen.6
Im Jahr 2015 zeigte sich auch der Wert des IGHV-Status bei der Vorhersage des Ergebnisses nach Chemoimmuntherapie, da M-CLL-Patienten ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben (PFS) aufweisen, insbesondere wenn keine Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierungsläsionen (FISH) mit geringem Risiko vorliegen.7 Demgegenüber zeigte sich, dass der IGHV-Status die Wirksamkeit des BTK-Inhibitors Ibrutinib nicht beeinflusst.8,9 Daher wurde vorgeschlagen, sowohl den IGHV-Status als auch TP53-Deletionen / -mutationen zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Erkrankung zu untersuchen, um die therapeutische Erstlinienwahl zwischen Chemoimmuntherapie und neuartigen Wirkstoffen zu bestimmen.10 Angesichts der klinischen Auswirkungen hat die Gruppe der Europäischen Forschungsinitiative für CLL (ERIC) einen internationalen Harmonisierungsprozess für die Analyse und Berichterstattung von IGHV- und TP53-Genen in CLL in allen Labors durchgeführt, der zu den kürzlich aktualisierten Empfehlungen geführt hat.11,12
Obwohl die pathogenen Mechanismen der CLL noch lange nicht vollständig aufgeklärt sind, wird die onkogene Funktion der BCR indirekt durch die hohe antileukämische Wirksamkeit von Kinaseinhibitoren nachgewiesen, die die BCR-Signalisierung blockieren (d. h. Ibrutinib, Idelalisib, Acalabrutinib, Duvelisib). Einerseits ist die BCR bei CLL im Gegensatz zu anderen lymphoproliferativen Erkrankungen in der Lage, eine zellautonome Signalgebung zu erzeugen, die durch die Wechselwirkungen zwischen HCDR3 der nahen BCR (BCR-BCR) auf der Zelloberfläche gesteuert wird.13 Andererseits ist die Qualität der BCR-Signalisierung heterogen: U-CLL reagieren in vitro besser auf die IgM-Ligation in Bezug auf Modulation des Genexpressionsprofils, Fortschritt im Zellzyklus und Zunahme der Proliferation im Vergleich zu M-CLL.14 Wie für ein allgemein akzeptiertes Modell zeigen U-CLL eine schwache autonome BCR-BCR-Signalisierung, eine geringe Affinitätsbindung an Autoantigene, eine erhöhte BCR-Reaktionsfähigkeit und einen aggressiven klinischen Verlauf, während M-CLL-Patienten eine starke autonome BCR-BCR-Signalisierung zeigen, die zu einem anergen Zustand, einer geringeren proliferativen Reaktion nach BCR-Stimulus und einem insgesamt indolenten Verlauf führt.15,16 Dieses Modell bringt einen gemeinsamen pathogenen Mechanismus mit der biologischen und klinischen Heterogenität von CLL in Einklang. Darüber hinaus unterstützt die BCR-Stereotypisierung wahrscheinlich die Rolle eines antigenen Drucks bei der Auswahl des leukämischen Klons.3-5 Unter den verschiedenen Faktoren, die zur Modulation der BCR-Reaktionsfähigkeit beitragen, spielt die Mikroumgebung sicherlich eine relevante Rolle, da die CLL-Zellen innerhalb des Lymphknotens eine Hochregulierung von Genen aufweisen, die an der BCR-Signalisierung und der NFkB-Aktivierung beteiligt sind, abweichend von den zirkulierenden CLL-Zellen desselben Individuums.17
Obwohl die Mechanismen, die die Heterogenität der CLL-Genetik antreiben, derzeit unbekannt sind, scheint es, dass die BCR eine Rolle bei der Aufrechterhaltung der genetischen Stabilität oder beim Erwerb spielen kann genetische Instabilität bei CLL. In der Tat zeigen U-CLL und M-CLL einen variablen Anteil der verschiedenen genetischen Läsionen sowie der BCR-Untergruppen; U-CLL ist mit Biomarkern mit nachteiliger prognostischer Signifikanz angereichert, wenn auch nicht ausschließlich.
In der vorliegenden Ausgabe von Haematologica, im Auftrag der ERIC-Gruppe, aus einer großen Kohorte von 2366 CLL-Fällen, Baliakas et al.18 konzentrierte sich auf CLLs der Stufe A von 1900, die in die beiden immunogenetischen Hauptuntergruppen von CLL unterteilt waren: U-CLL und M-CLL. Sie betrachteten jeden von ihnen separat und analysierten das relative Gewicht verschiedener prognostischer Marker bei der Bestimmung der TTFT.18 Diese prognostischen Marker umfassten: Alter, Geschlecht, CD38, FISH-Läsionen, TP53, SF3B1, NOTCH1, BIRC3, MYD88-Genmutationen und die wichtigsten BCR-Teilmengen # 1, # 2 und # 4.
Dieser IGHV-basierte prognostische Ansatz legt nahe, dass bei M-CLL im Stadium A Fälle mit Trisomie 12 und stereotypisierter Teilmenge # 2 fünf und zehn Jahre nach der Diagnose eine kurze TTFT aufweisen, ähnlich wie bei TP53-Anomalien; Im Stadium A U-CLL weisen Fälle mit del (11q) – und / oder SF3B1-Mutationen eine TTFT auf, die so kurz ist wie Fälle mit TP53-Anomalien. Diese Marker schließen sich fast vollständig aus. Die Validität des Modells wird auch in einer externen Validierungskohorte von 649 Binet A CLL bestätigt. Interessanterweise kommt männliches Geschlecht als Determinante des Krankheitsverlaufs innerhalb von U-CLL heraus, eine wiederkehrende Beobachtung, die nie wirklich angesprochen wurde.19
Betrachtet man Patienten in allen Stadien der IGHV-M-CLL, so zeigt die niedrigste Risikokategorie (Stadium A / Nicht-TP53-Anomalien / +12 / Teilmenge # 2), die 73% aller M-CLL ausmacht, insgesamt eine TTFT von 12% bzw. 25% nach fünf bzw. zehn Jahren; Dies bedeutet, dass nur 1 von 4 Patienten nach zehn Jahren nach der Diagnose eine Behandlung benötigt hat. Die intermediäre Risikokategorie (Stadium A / TP530 / +12 / Subset # 2), die 14% aller M-CLL darstellt, zeigt eine TTFT von 40% und 55% nach fünf und zehn Jahren, was bedeutet, dass 1 von 2 Patienten nach zehn Jahren nach der Diagnose noch unbehandelt bleibt.
Innerhalb der IGHV-U-CLL hingegen zeigt die sehr risikoarme Kategorie (Stadium A / weiblich / Nicht-SF3B1-Mutation / del11q), die 13% aller U-CLL ausmacht, eine TTFT von 45% und 65% nach fünf bzw. zehn Jahren, viel kürzer (mediane TTFT 6, 1 Jahre) als M-CLL-Patienten mit geringem Risiko (mediane TTFT nicht erreicht). Die U-CLL-Patienten mit niedrigem Risiko (Stadium A / männlich / Nicht-SF3B1-Mutation / del11q) und Patienten mit mittlerem Risiko (Stadium A / SF3B1-Mutation / del11q), die 19% bzw. 24% aller U-CLL ausmachen, weisen eine mediane TTFT von 3,6 bzw. 2,1 Jahren auf.
Obwohl der retrospektive Charakter der Studie und die Heterogenität der verabreichten Behandlungen die Autoren daran hindern, das OS in dieser Serie zu bewerten, identifizieren diese Daten wichtige Unterschiede zwischen den beiden wichtigsten immunogenetischen CLL-Untergruppen und können beim Aufbau einer neuartigen CLL-Patientenrisikostratifizierung helfen, bei der die BCR eine wichtige Rolle spielt der Kern des Prognosemodells. Zum Beispiel, Trisomie 12, verbunden mit einer Zwischenprognose in CLL als Ganzes analysiert, hat jetzt eine bessere Definition, nachteilige prognostische Auswirkungen auf die TTFT innerhalb von M-CLL, jedoch nicht innerhalb von U-CLL. Darüber hinaus sollte Teilmenge # 2 identifiziert und gemeldet werden, da sie einen unabhängigen Einfluss auf die TTFT innerhalb von M-CLL hat.
Die bisher vorgeschlagenen CLL-Prognosealgorithmen haben immer den IGHV-Status enthalten. In sechs verschiedenen Bewertungssystemen (CLL-IPI, MDACC 2007, MDACC 2011, GCLLSG, Barcelona-Brno, O-CLL1) scheitert die Ergebnisvorhersage jedoch in einem Anteil von 22% bis 35% der CLL in der Frühphase.20 Insbesondere bei CLL mit geringem Risiko gibt es immer noch einen beträchtlichen Anteil von Patienten mit „früher“ Progression. Ein prognostischer Algorithmus, der innerhalb der U-CLL- und M-CLL-IGHV-Kategorien erstellt wurde, kann diese Einschränkung überwinden. Dies hat klinische Auswirkungen auf die Beratung der Patienten, die Nachsorgeplanung und die potenzielle Aufnahme in Studien, in denen frühe Behandlungsansätze für CLL im Stadium A untersucht werden.
Es ist klar, dass in einer Ära neuer Medikamente der Wert aller bisher vorgeschlagenen Algorithmen in Bezug auf die Vorhersage von OS neu bewertet werden muss, da die BCR / BCL2-Inhibitoren die Fähigkeit haben, die prognostischen Auswirkungen des IGHV-Mutationsstatus zu überwinden. Derzeit ist es neben TP53-Deletionen / -mutationen ratsam, die IGHV-Gensequenzierung bei allen CLL-Patienten, die eine Erstlinienbehandlung benötigen, als Leitfaden für die Wahl zwischen konventionellen und innovativen Ansätzen in Betracht zu ziehen. In dieser Hinsicht ist die ERIC-Initiative für das IGHV- und TP53-Harmonisierungsprojekt und das Zertifizierungssystem mit externen Qualitätskontrollen für die Akkreditierung der Laboratorien, die IGHV / TP53-Analysen durchführen, eine sehr rechtzeitige Anstrengung.