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Dieser Bericht zeigt, dass über einen Median von 15 Jahren nach der Diagnose von Typ-2-Diabetes 38% der UKPDS-Teilnehmer Albuminurie und 29% eine Nierenfunktionsstörung entwickelten. Wichtig ist, dass ein erheblicher Teil der Patienten ein Ergebnis entwickelte, aber nicht das andere. Während systolischer Blutdruck, indisch-asiatische Ethnizität, Albuminausscheidung im Urin und Plasmakreatinin Risikofaktoren sowohl für Albuminurie als auch für Nierenfunktionsstörungen waren, waren andere Risikofaktoren für diese beiden Ergebnisse unterschiedlich. Diese Ergebnisse stimmen mit dem Konzept überein, dass Albuminurie und Nierenfunktionsstörung nicht unbedingt die gleiche zugrunde liegende Pathologie bei Typ-2-Diabetes widerspiegeln.
Der Befund, dass fast 40% der UKPDS-Patienten während >20 Jahre nach der Diagnose von Typ-2-Diabetes eine Albuminurie entwickelten, ist vergleichbar mit früheren Daten aus der Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) (14). In der DDR hatten 15 Jahre nach der Diagnose von Diabetes 45,2% der Teilnehmer Albuminurie entwickelt. Obwohl diese Analyse das hohe Risiko für Albuminurie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes bestätigt, zeigt sie auch eine hohe Inzidenz (29%) von Nierenfunktionsstörungen bei dieser Patientenpopulation. Ein signifikanter Grad an Diskordanz zwischen der Entwicklung von Albuminurie und Nierenfunktionsstörungen ist offensichtlich. Von den Patienten, die eine Nierenfunktionsstörung entwickelten, hatten 61% zuvor keine Albuminurie und 39% entwickelten während der Studie keine Albuminurie. Von den Patienten, die Albuminurie entwickelten, entwickelten nur 24% später während der Studie eine Nierenfunktionsstörung. Diese Daten stützen daher nicht das klassische Paradigma der Albuminurie, die beim Fortschreiten der diabetischen Nierenerkrankung immer einer Nierenfunktionsstörung vorausgeht.
Albuminurie wird klinisch als Marker für das nephropathische Risiko bei Typ-2-Diabetes eingesetzt (2). Es wurde jedoch kürzlich erkannt, dass die Wahrscheinlichkeit einer Progression zur Makroalbuminurie bei mikroalbuminurischen Probanden nicht so hoch ist wie einmal angenommen (2), und sowohl eine Stabilisierung der Mikroalbuminurie ohne Progression als auch eine Regression der Albuminurie beobachtet werden (2,15,16). Darüber hinaus wurden sowohl bei normoalbuminurischen als auch bei mikroalbuminurischen Patienten zugrunde liegende Nierenstrukturläsionen mit einem breiten Schweregrad dokumentiert (2,17). Darüber hinaus zeigten in einer Querschnittsanalyse aus der dritten National Heath and Nutrition Examination Survey 30% der Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes und chronischer Niereninsuffizienz weder Albuminurie noch Retinopathie, Merkmale, von denen angenommen wird, dass sie auf eine klassische diabetische Glomerulosklerose hinweisen (18). Diese Ergebnisse legen nahe, dass die Mikroalbuminurie allein möglicherweise keine optimale Identifizierung von Patienten mit Typ-2-Diabetes mit einem höheren Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ermöglicht und daher die Identifizierung anderer Risikofaktoren erforderlich ist. Darüber hinaus muss zwischen Risikofaktoren für Albuminurie und solchen für Nierenfunktionsstörungen unterschieden werden.
Die am stärksten assoziierten Risikofaktoren für eine Albuminurie waren systolischer Blutdruck, Plasmatriglyceride, Albumin im Urin und indisch-asiatische Ethnizität. Die zentrale Bedeutung des Blutdrucks als Risikofaktor sowohl für Albuminurie als auch für Nierenfunktionsstörungen bei Typ-2-Diabetes wurde in früheren Beobachtungsstudien gut dokumentiert (19,20). Darüber hinaus wurde in klinischen Studien, einschließlich der UKPDS, gezeigt, dass eine blutdrucksenkende Therapie die Inzidenz von Albuminurie verringert und die Nierenfunktion erhält (21-23). Im Gegensatz zum Blutdruck zeigten Plasmatriglyceride inkonsistente Assoziationen mit Proteinurie und Nierenfunktionsstörungen sowohl in der Bevölkerung als auch in diabetischen Kohorten (24-29). In prospektiven Studien bei Typ-2-Diabetes wurde ein erhöhtes Verhältnis von Triglycerid zu HDL unabhängig mit dem Fortschreiten der Mikroalbuminurie in Verbindung gebracht (30), während Hypertriglyceridämie die Notwendigkeit einer zukünftigen Nierenersatztherapie vorhergesagt hat (31). Auf der anderen Seite haben einige Forscher jedoch keinen unabhängigen Zusammenhang zwischen Triglyceriden und Nieren gefunden Ergebnisse, mit univariaten Beziehungen basierend auf multivariater Anpassung (19,32). Im Vergleich zu früheren Studien bei Typ-2-Diabetes ist es wichtig zu beachten, dass die aktuelle Analyse eine größere Patientenpopulation mit längerer Nachbeobachtung und umfassender klinischer und metabolischer Charakterisierung umfasst, die eine vollständigere multivariate Anpassung ermöglicht. Darüber hinaus stellte sich die Nüchternplasma-Triglyceridkonzentration durchweg als starke unabhängige Determinante sowohl der Mikroalbuminurie als auch der Makroalbuminurie heraus. Die aktuellen Ergebnisse unterstützen eine Rolle der Hypertriglyceridämie in der frühen Pathophysiologie der Albuminurie bei Typ-2-Diabetes. In Übereinstimmung mit diesem Konzept verringerte Fenofibrat das Fortschreiten zur Mikroalbuminurie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes sowohl in der Diabetes Atherosclerosis Intervention Study (33) als auch in der FIELD (Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes) Studie (34).
In anderen Studien wurde Albumin zu Studienbeginn als unabhängiger Risikofaktor für die Entwicklung von Albuminurie (35,36) und Nierenfunktionsstörungen (37,38) identifiziert. Im Gegensatz dazu war die indisch-asiatische Ethnizität in diesem Zusammenhang bisher nicht involviert. Eine erhöhte Inzidenz von Nierenversagen wurde zuvor in U geschätzt.K. Indisch-asiatische Patienten mit Typ-2-Diabetes (39). Darüber hinaus haben Querschnittsstudien eine höhere Prävalenz von Mikroalbuminurie bei indischen Asiaten im Vergleich zu Kaukasiern sowohl bei Typ-2-Diabetes als auch bei Bevölkerungskohorten gezeigt (40,41). Der aktuelle Bericht bestätigt diese früheren Beobachtungen und zeigt, dass die indisch-asiatische Ethnizität unabhängig mit der Entwicklung von Albuminurie und Niereninsuffizienz bei Typ-2-Diabetes assoziiert ist.
Frühere prospektive Studien haben mehrere andere Risikofaktoren für die Entwicklung von Albuminurie bei Typ-2-Diabetes identifiziert, darunter Alter, männliches Geschlecht, Dauer des Diabetes, Rauchen, Fettleibigkeit und das Vorhandensein von Retinopathie (16,19,20,35,42,43). Obwohl die multifaktorielle Natur des Albuminurie zugrunde liegenden Risikoprofils bestätigt wird, hat die aktuelle Analyse auch die Anzahl der weißen Blutkörperchen als unabhängigen Risikofaktor für Mikroalbuminurie identifiziert, jedoch nicht für Makroalbuminurie. Dieser Befund wirft die Möglichkeit auf, dass eine subklinische Entzündung zur Vorfallalbuminurie beitragen kann. In der Tat wurden sowohl Typ-2-Diabetes als auch atherosklerotische Gefäßerkrankungen als chronische niedriggradige Entzündungen charakterisiert, die sich in erhöhten Serumkonzentrationen entzündlicher Biomarker, einschließlich Leukozyten, manifestieren (44,45). Während die Anzahl der weißen Blutkörperchen prospektiv mit einem CVD-Vorfall in Verbindung gebracht wurde (46), hat seine Relevanz für mikrovaskuläre Erkrankungen bei Typ-2-Diabetes bisher nur begrenzte Aufmerksamkeit erhalten. Drei Studien haben eine Querschnittsassoziation zwischen peripherer Leukozytenzahl und Albuminausscheidung im Urin bei Typ-2-Diabetes berichtet (47-49). Der aktuelle Bericht zeigt zusätzlich eine unabhängige prospektive Beziehung zwischen der Anzahl der weißen Blutkörperchen zu Studienbeginn und der Mikroalbuminurie. Obwohl die biologischen Mechanismen, die dieser Assoziation zugrunde liegen, noch nicht geklärt sind, sollte beachtet werden, dass aktivierte Leukozyten eine Vielzahl potenziell nephrotoxischer Zytokine absondern und oxidativen Stress fördern können (47,48).
Die am stärksten assoziierten Risikofaktoren für eine Kreatinin-Clearance ≤60 ml / min pro 1,73 m2 waren Plasmakreatinin, systolischer Blutdruck, Alter, weibliches Geschlecht, Körpergröße und verminderter Taillenumfang. Sowohl Serumkreatinin als auch Blutdruck wurden in früheren Studien unabhängig voneinander mit der Entwicklung einer Nierenfunktionsstörung in Verbindung gebracht (32,39). Obwohl beide in der aktuellen Analyse Risikofaktoren für Albuminurie und Nierenfunktionsstörung waren, ebenso wie indisch-asiatische Ethnizität und Harnalbumin, heben die Assoziationen mit Geschlecht und Taillenumfang die wesentlichen Unterschiede zwischen den jeweiligen Risikofaktorprofilen für Albuminurie und Niereninsuffizienz hervor. Tatsächlich zeigten Geschlecht und Taillenumfang paradoxe Assoziationen mit diesen Ergebnissen, wobei männliches Geschlecht und erhöhte zentrale Adipositas mit Albuminurie und weibliches Geschlecht und verminderter Taillenumfang mit Nierenfunktionsstörungen verbunden waren. Obwohl die Grundlage für diese Unterschiede nicht klar ist, kann die Diskrepanz zwischen ihren jeweiligen Risikofaktorprofilen pathophysiologische Unterschiede zwischen Albuminurie und Nierenfunktionsstörung widerspiegeln. In der genetischen Analyse von UKPDS-Teilnehmern ist ein einzelner Polymorphismus am Paraoxonase-2-Genlocus paradoxerweise mit einem erhöhten Risiko für Albuminurie verbunden, die Wahrscheinlichkeit einer Niereninsuffizienz jedoch verringert (50). Diese Ergebnisse unterstützen auch den Begriff der Diskordanz zwischen diesen beiden Ergebnissen.
Zu den Stärken dieser Studie gehört das prospektive Design, das sicherstellte, dass die Messung von Risikofaktoren der Entwicklung von Albuminurie und Nierenfunktionsstörungen vorausging; die Rekrutierung von Patienten bei der Diagnose von Typ-2-Diabetes, so dass die identifizierten Risikofaktoren frühe Ereignisse in der Pathophysiologie der Nierenerkrankung widerspiegeln können; und die große Studienpopulation und das lange Follow-up, die eine ausreichende Leistung zur Bewertung zahlreicher Risikofaktoren lieferten. Darüber hinaus trug die Anforderung von zwei aufeinanderfolgenden abnormalen Tests bei der Definition der Ergebnisse zur Verbesserung der Spezifität bei. In ähnlicher Weise unterstützt die Bewertung von zwei Albuminurie-Ergebnissen und zwei Nierenfunktionsstörungen mit unterschiedlichem Schweregrad die Robustheit der Identifizierung der Risikofaktoren, da diese Faktoren, die in beiden relevanten Analysen eine Rolle spielen, identifiziert wurden. Es gab jedoch relativ wenige Makroalbuminurie oder Verdoppelung der Kreatinin-Ereignisse und unzureichende Leistung, um mögliche Auswirkungen der randomisierten Therapie zu untersuchen.
Eine mögliche Einschränkung der aktuellen Studie ist die mangelnde Fähigkeit, eine mögliche Regression der Albuminurie im Laufe der Zeit zu berücksichtigen. Eine zweite Einschränkung besteht darin, dass die Verwendung von ACE-Hemmern in dieser Analyse nicht speziell angesprochen wurde. Die ACE-Hemmung wurde mit einer verringerten Inzidenz von Mikroalbuminurie bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und Bluthochdruck in Verbindung gebracht (51). In der UKPDS-Blutdruckkontrollstudie gab es jedoch keinen Unterschied in der Wirksamkeit von Captopril und Atenolol bei der Verringerung der Inzidenz von Diabetes-Komplikationen, einschließlich Albuminurie (52).
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass im Median von 15 Jahren nach der Diagnose von Typ-2-Diabetes fast 40% der UKPDS-Patienten eine Albuminurie und fast 30% eine Nierenfunktionsstörung entwickelten. Viele Patienten entwickelten eines dieser Ergebnisse, aber nicht das andere. Während systolischer Blutdruck, indisch-asiatische Ethnizität, Albuminausscheidung im Urin und Plasmakreatinin Risikofaktoren sowohl für Albuminurie als auch für Nierenfunktionsstörungen waren, waren andere Risikofaktoren für diese beiden Ergebnisse unterschiedlich. Diese Ergebnisse stimmen mit dem Konzept überein, dass Albuminurie und Nierenfunktionsstörung bei Typ-2-Diabetes nicht untrennbar miteinander verbunden sind.