cu toate că inhibitorii colinesterazei (ChEIs) și memantina în doze standard pot încetini progresia bolii Alzheimer (AD), așa cum este evaluat prin măsuri cognitive, funcționale și globale, acest efect este relativ modest. Pentru aproximativ 5,4 milioane de americani cu AD1—dintre care mai mult de jumătate au boală moderată până la severă2-există o mare nevoie de noi abordări pentru a încetini progresia AD.
dozele mari de donepezil sau memantină pot fi următorul pas în obținerea unor rezultate mai bune decât tratamentele farmacologice standard pentru AD. Acest articol prezintă posibilele beneficii și indicații pentru doze mari de donepezil (23 mg/zi) și memantină (28 mg/zi) pentru gestionarea AD moderată până la severă și profilurile lor de siguranță și tolerabilitate.
tratamentele actuale oferă beneficii modeste
tratamentele AD cuprind 2 categorii: ChEIs (donepezil, rivastigmină și galantamină) și memantina antagonistă a receptorilor N-metil-D-aspartat (NMDA) (Tabelul 1).3,4 toate ChEIs sunt aprobate de FDA pentru AD ușoară până la moderată; donepezil, de asemenea, este aprobat pentru AD severă. Memantina este aprobată pentru AD moderată până la severă, fie în monoterapie, fie în asociere cu ChEIs. Până de curând, dozele maxime aprobate de FDA au fost donepezil, 10 mg/zi și memantină, 20 mg / zi. cu toate acestea, aceste doze sunt asociate doar cu efecte benefice modeste în gestionarea deteriorării cognitive la pacienții cu demență moderată până la severă.5,6 studiile au raportat că asocierea unei ChEI, cum ar fi donepezil, cu memantina este bine tolerată și poate avea ca rezultat beneficii sinergice prin afectarea diferiților neurotransmițători la pacienții cu AD moderată până la severă.7,8
recent, FDA a aprobat doze zilnice mai mari de donepezil (23 mg) și memantină (28 mg) pentru AD moderată până la severă pe baza rezultatelor pozitive ale studiului de fază III.9-11 Donepezil, 23 mg/zi, este comercializat în prezent în Statele Unite; data disponibilității pentru memantină, 28 mg / zi, a fost nedeterminată la momentul presei.
Tabelul 1
tratamente aprobate de FDA pentru boala Alzheimer
| medicament | doza zilnică maximă | mecanism de acțiune | indicație | reacții adverse frecvente / comentarii |
|---|---|---|---|---|
| Tacrine | 160 mg/zi | ChEI | ușoară până la moderată AD | greață, vărsături, pierderea poftei de mâncare, diaree. Prima cheie care urmează să fie aprobată, dar rar utilizată din cauza hepatotoxicității posibile asociate |
| Donepezil | 10 mg / zi | ChEI | toate etapele de AD | greață, vărsături, pierderea poftei de mâncare, diaree, tulburări de somn |
| Rivastigmină | 12 mg / zi | ChEI | ușoară până la moderată AD | greață, vărsături, diaree, scădere în greutate, pierderea poftei de mâncare |
| galantamina | 24 mg / zi | ChEI | ușoară până la moderată AD | greață, vărsături, diaree, scădere în greutate, pierderea poftei de mâncare |
| memantină | 20 mg/zi | antagonist al receptorilor NMDA | AD moderată până la severă | amețeli, cefalee, constipație, confuzie |
| galantamina ER | 24 mg/zi | ChEI | ușoară până la moderată AD | greață, vărsături, diaree, scădere în greutate, pierderea poftei de mâncare |
| sistemul transdermic de rivastigmină | 9.5 mg / zi | ChEI | ușoară până la moderată AD | greață, vărsături, diaree, scădere în greutate, pierderea poftei de mâncare |
| Donepezil 23 | 23 mg/zi | ChEI | AD moderată până la severă | greață, vărsături, diaree |
| memantină ER | 28 mg/zi | antagonist al receptorilor NMDA | AD moderată până la severă | amețeli, cefalee, constipație, confuzie |
| AD: boala Alzheimer; ChEI: inhibitor de colinesterază; ER: eliberare prelungită; NMDA: N-metil-D-aspartat sursă: Referințe 3,4 |
||||
donepezil în doză mare (23 mg / zi)
declinul cognitiv cu AD a fost asociat cu pierderea crescândă a neuronilor colinergici și a activităților colinergice, în special în zonele asociate cu memoria/cunoașterea și învățarea, inclusiv zonele corticale care implică lobul temporal, hipocampul și nucleul bazal al Meynert.12-14 în plus, dovezile sugerează că creșterea nivelului de acetilcolină prin utilizarea ChEIs poate îmbunătăți funcția cognitivă.13,15
Donepezil este un ChEI selectiv, reversibil, despre care se crede că îmbunătățește funcția colinergică centrală.15 studii clinice randomizate care evaluează răspunsul la doză cu donepezil, 5 mg / zi și 10 mg / zi, au demonstrat un beneficiu mai mare în cogniție cu oricare dintre doze decât placebo. Doza de 10 mg/zi a fost mai eficace decât 5 mg/zi la pacienții cu AD ușoară până la moderată și severă.16-18 la pacienții cu AD avansat, care sunt stabili la 5 mg/zi, creșterea la 10 mg / zi ar putea încetini progresia declinului cognitiv.18
justificare pentru doze mai mari. Studiile tomografice cu emisie de pozitroni au arătat că la doze stabile de donepezil, 5 mg/zi sau 10 mg/zi, inhibarea medie a acetilcolinesterazei corticale (AChE) a fost <30%.19,20 pe baza acestor constatări, cercetătorii au considerat că inhibarea durerii corticale poate fi suboptimă cu donepezil, 10 mg/zi și că pot fi necesare doze mai mari de ChEI la pacienții cu AD mai avansat—și, prin urmare, mai multe pierderi colinergice—pentru inhibarea adecvată a colinesterazei. Într-un studiu pilot la pacienți cu AD ușoară până la moderată, dozele mai mari de donepezil (15 mg/zi și 20 mg/zi) au fost raportate ca fiind sigure și bine tolerate.21
Forma farmaceutică de donepezil 23 mg/zi a fost dezvoltată pentru a asigura o doză mai mare administrată o dată pe zi, fără o creștere accentuată a concentrației maxime. FDA a aprobat donepezil, 23 mg / zi, pentru pacienții cu AD moderată până la severă pe baza rezultatelor studiului de fază III.9,22 într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, multicentric, cap-la-cap, > 1400 pacienți cu AD moderată până la severă (examen de stare Mini-mentală : 0 până la 20) la o doză stabilă de donepezil, 10 mg/zi, timp de 3 luni, au fost repartizați aleatoriu pentru a primi donepezil în doză mare (23 mg/zi) sau donepezil în doză standard (10 mg/zi) timp de 24 de săptămâni.9,22 pacienți din grupul de 23 mg/zi au prezentat o îmbunătățire semnificativă statistic a cogniției comparativ cu grupul de 10 mg/zi. Diferența dintre grupuri pe o măsură de îmbunătățire globală nu a fost semnificativă.9,22 cu toate acestea, într-o analiză post-hoc, s-a demonstrat că un subgrup de pacienți cu insuficiență cognitivă mai severă (MMSE inițial: 0 la 16), a arătat o îmbunătățire semnificativă a cunoașterii, precum și a funcționării globale.9