selvom cholinesterasehæmmere (ChEIs) og memantin ved standarddoser kan bremse udviklingen af ad, vurderet ud fra kognitive, funktionelle og globale tiltag, er denne effekt relativt beskeden. For de anslåede 5,4 millioner amerikanere med AD1—hvoraf mere end halvdelen har moderat til svær sygdom2-er der et stort behov for nye tilgange til langsom ad—progression.
Høje doser af donepesil eller memantin kan være det næste skridt i at opnå bedre resultater end standard farmakologiske behandlinger for AD. Denne artikel præsenterer de mulige fordele og indikationer for høje doser af donepesil (23 mg/d) og memantin (28 mg/d) til behandling af moderat til svær AD og deres sikkerheds-og tolerabilitetsprofiler.
nuværende behandlinger giver beskedne fordele
AD-behandlinger omfatter 2 kategorier: ChEIs (donepesil, rivastigmin og galantamin) og N-methyl-D-aspartat (NMDA) receptorantagonist memantin (tabel 1).3,4 alle ChEIs er FDA-godkendt til mild til moderat AD; donepesil er også godkendt til svær AD. Memantin er godkendt til moderat til svær AD, enten alene eller i kombination med ChEIs. Indtil for nylig blev de maksimale FDA-godkendte doser udførtpesil, 10 mg/d og memantin, 20 mg/d. disse doser er imidlertid forbundet med kun beskedne gavnlige virkninger ved styring af kognitiv forringelse hos patienter med moderat til svær demens.5,6 undersøgelser har rapporteret, at kombinationen af en ChEI, såsom donepesil og memantin, tolereres godt og kan resultere i synergistiske fordele ved at påvirke forskellige neurotransmittere hos patienter med moderat til svær AD.7,8
for nylig godkendte FDA højere daglige doser af donepesil (23 mg) og memantin (28 mg) til moderat til svær AD på basis af positive fase III-forsøgsresultater.9-11 Donepesil, 23 mg/d, markedsføres i øjeblikket i USA; tilgængelighedsdatoen for memantin, 28 mg/d, var ubestemt ved pressetid.
tabel 1
FDA – godkendte behandlinger for sygdom
| lægemiddel | maksimal daglig dosis | virkningsmekanisme | indikation | almindelige bivirkninger / kommentarer |
|---|---|---|---|---|
| Tacrin | 160 mg/d | ChEI | Mild til moderat AD | kvalme, opkastning, appetitløshed, diarre. Første ChEI, der skal godkendes, men sjældent anvendes på grund af tilhørende mulig hepatotoksicitet |
| Donepesil | 10 mg/d | ChEI | alle stadier af AD | kvalme, opkastning, appetitløshed, diarre, søvnforstyrrelse |
| rivastigmin | 12 mg/d | ChEI | Mild til moderat AD | kvalme, opkastning, diarre, vægttab, appetitløshed |
| Galantamin | 24 mg / d | ChEI | Mild til moderat AD | kvalme, opkastning, diarre, vægttab, appetitløshed |
| memantin | 20 mg/d | NMDA-receptorantagonist | moderat til svær AD | svimmelhed, hovedpine, obstipation, konfusion |
| Galantamin er | 24 mg / d | ChEI | Mild til moderat AD | kvalme, opkastning, diarre, vægttab, appetitløshed |
| rivastigmin transdermalt system | 9.5 mg/d | ChEI | Mild til moderat AD | kvalme, opkastning, diarre, vægttab, appetitløshed |
| 23 | 23 mg/d | ChEI | moderat til svær AD | kvalme, opkastning, diarre |
| memantin er | 28 mg/d | NMDA-receptorantagonist | moderat til svær AD | svimmelhed, hovedpine, obstipation, konfusion |
| Chei: cholinesterasehæmmer; er: forlænget frigivelse; NMDA: N-methyl-D-aspartat kilde: Referencer 3,4 |
||||
højdosis donepesil (23 mg / d)
kognitiv tilbagegang med AD har været forbundet med stigende tab af kolinerge neuroner og kolinerge aktiviteter, især i områder forbundet med hukommelse/kognition og læring, herunder kortikale områder, der involverer den temporale lap, hippocampus og nucleus basalis af Meynert.12-14 derudover tyder bevis på, at stigende niveauer af acetylcholin ved hjælp af ChEIs kan forbedre kognitiv funktion.13,15
Donepesil er en selektiv, reversibel ChEI, der menes at forstærke den centrale kolinerge funktion.15 randomiserede kliniske forsøg, der vurderer dosisrespons med donepesil, 5 mg/d og 10 mg / d, har vist større fordel ved kognition med begge doser end placebo. Dosis på 10 mg/d var mere effektiv end 5 mg/d hos patienter med let til moderat og svær AD.16-18 hos patienter med avanceret AD, der er stabile på 5 mg/d, kan stigning til 10 mg/d bremse udviklingen af kognitiv tilbagegang.18
begrundelse for højere doser. Positronemissionstomografiundersøgelser har vist, at ved stabile doser af donepesil, 5 mg/d eller 10 mg/d var gennemsnitlig kortikal acetylcholinesterase (AChE) hæmning <30%.19,20 baseret på disse fund, forskere mente, at kortikal AChE—hæmning kan være suboptimal med donepesil, 10 mg/d, og at højere doser af ChEI kan være påkrævet hos patienter med mere avanceret AD—og derfor mere kolinergt tab-for tilstrækkelig cholinesterasehæmning. I en pilotundersøgelse af patienter med mild til moderat AD blev højere doser af donepesil (15 mg/d og 20 mg/d) rapporteret at være sikre og veltolereret.21
23 mg/d-formuleringen blev udviklet til at give en højere dosis administreret en gang dagligt uden en kraftig stigning i spidskoncentrationen. FDA godkendte donepesil, 23 mg / d, til patienter med moderat til svær AD på basis af fase III forsøgsresultater.9,22 i et randomiseret, dobbeltblindt, multicenter, head-to-head klinisk forsøg, >1.400 patienter med moderat til svær AD (Mini-Mental tilstandsundersøgelse : 0 til 20) på en stabil dosis donepesil, 10 mg/d, i 3 måneder blev tilfældigt tildelt til at modtage højdosis donepesil (23 mg/d) eller standarddosis donepesil (10 mg/d) i 24 uger.9,22 patienter i 23 mg/D-gruppen viste en statistisk signifikant forbedring i kognition sammenlignet med 10 mg/D-Gruppen. Forskellen mellem grupper på et mål for global forbedring var ikke signifikant.9,22 i en post-hoc-analyse blev det imidlertid påvist, at en undergruppe af patienter med mere alvorlig kognitiv svækkelse (baseline MMSE: 0 til 16), viste signifikant forbedring i kognition såvel som global funktion.9