Hochdosiertes Donepezil oder Memantin: Nächster Schritt für die Alzheimer-Krankheit?

Obwohl Cholinesterasehemmer (ChEIs) und Memantin in Standarddosen das Fortschreiten der Alzheimer-Krankheit (AD) verlangsamen können, wie durch kognitive, funktionelle und globale Maßnahmen bewertet, ist dieser Effekt relativ gering. Für die geschätzten 5,4 Millionen Amerikaner mit AD1 – mehr als die Hälfte von ihnen haben eine mittelschwere bis schwere Krankheit2 — besteht ein großer Bedarf an neuen Ansätzen, um das Fortschreiten der AD zu verlangsamen.

Hohe Dosen von Donepezil oder Memantin können der nächste Schritt sein, um bessere Ergebnisse zu erzielen als pharmakologische Standardbehandlungen für AD. In diesem Artikel werden die möglichen Vorteile und Indikationen für hohe Dosen von Donepezil (23 mg / Tag) und Memantin (28 mg / Tag) zur Behandlung mittelschwerer bis schwerer AD sowie deren Sicherheits- und Verträglichkeitsprofile vorgestellt.

Aktuelle Behandlungen bieten bescheidene Vorteile

AD-Behandlungen umfassen 2 Kategorien: ChEIs (Donepezil, Rivastigmin und Galantamin) und der N-Methyl-D-Aspartat (NMDA) -Rezeptorantagonist Memantin (Tabelle 1).3,4 Alle ChEIs sind von der FDA für leichte bis mittelschwere AD zugelassen; Donepezil ist auch für schwere AD zugelassen. Memantin ist für mittelschwere bis schwere AD zugelassen, entweder allein oder in Kombination mit ChEIs. Bis vor kurzem waren die maximalen von der FDA zugelassenen Dosen Donepezil, 10 mg / Tag, und Memantin, 20 mg / Tag. Diese Dosierungen sind jedoch nur mit bescheidenen positiven Auswirkungen auf die kognitive Verschlechterung bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Demenz verbunden.5,6 Studien haben berichtet, dass die Kombination eines ChEI wie Donepezil und Memantin gut verträglich ist und zu synergistischen Vorteilen führen kann, indem verschiedene Neurotransmitter bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD beeinflusst werden.7,8

Kürzlich genehmigte die FDA höhere Tagesdosen von Donepezil (23 mg) und Memantin (28 mg) für mittelschwere bis schwere AD auf der Grundlage positiver Phase-III-Studienergebnisse.9-11 Donepezil, 23 mg / d, wird derzeit in den Vereinigten Staaten vermarktet; Das Verfügbarkeitsdatum für Memantin, 28 mg / d, war zum Zeitpunkt der Drucklegung unbestimmt.

Tabelle 1

Von der FDA zugelassene Behandlungen für die Alzheimer-Krankheit

Hochdosiertes Donepezil (23 mg/d)

Kognitiver Rückgang mit AD wurde mit zunehmendem Verlust von cholinergen Neuronen und cholinergen Aktivitäten in Verbindung gebracht, insbesondere in Bereichen, die mit Gedächtnis / Kognition und Lernen verbunden sind, einschließlich kortikaler Bereiche, an denen der Temporallappen, der Hippocampus und der Nucleus basalis von Meynert beteiligt sind.12-14 Darüber hinaus deuten Hinweise darauf hin, dass eine Erhöhung des Acetylcholinspiegels durch die Verwendung von ChEIs die kognitive Funktion verbessern kann.13,15

Donepezil ist ein selektives, reversibles ChEI, von dem angenommen wird, dass es die zentrale cholinerge Funktion verbessert.15 Randomisierte klinische Studien zur Beurteilung der Dosis-Wirkungs-Beziehung mit Donepezil, 5 mg / Tag und 10 mg / Tag, haben mit beiden Dosen einen größeren Nutzen für die Kognition gezeigt als mit Placebo. Die Dosis von 10 mg / Tag war bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer und schwerer AD wirksamer als 5 mg / Tag.16-18 Bei Patienten mit fortgeschrittener AD, die auf 5 mg / d stabil sind, könnte eine Erhöhung auf 10 mg / d das Fortschreiten des kognitiven Verfalls verlangsamen.18

Begründung für höhere Dosen. Positronen-Emissions-Tomographie-Studien haben gezeigt, dass bei stabilen Dosen von Donepezil, 5 mg / d oder 10 mg / d, die durchschnittliche kortikale Acetylcholinesterase (AChE) -Hemmung < 30% betrug.19,20 Basierend auf diesen Ergebnissen dachten die Forscher, dass die Hemmung der kortikalen Schmerzen mit Donepezil, 10 mg / Tag, suboptimal sein könnte und dass höhere Dosen von ChEI bei Patienten mit fortgeschrittener AD — und daher mehr cholinergen Verlust — für eine adäquate Cholinesterasehemmung erforderlich sein könnten. In einer Pilotstudie mit Patienten mit leichter bis mittelschwerer AD wurde berichtet, dass höhere Dosen von Donepezil (15 mg / Tag und 20 mg / Tag) sicher und gut verträglich waren.21

Die 23-mg / d-Donepezil-Formulierung wurde entwickelt, um eine höhere Dosis bereitzustellen, die einmal täglich verabreicht wird, ohne dass die Spitzenkonzentration stark ansteigt. Die FDA genehmigte Donepezil, 23 mg / Tag, für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD auf der Grundlage der Ergebnisse der Phase-III-Studie.9,22 In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen klinischen Kopf-an-Kopf-Studie > 1.400 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer AD (Mini-Mental State Exam : 0 bis 20) mit einer stabilen Dosis von Donepezil, 10 mg / d, für ≥3 Monate wurden randomisiert zugewiesen, um hochdosiertes Donepezil (23 mg / d) oder Standarddosis Donepezil (10 mg / d) für 24 Wochen zu erhalten.9,22 Patienten in der 23-mg / d-Gruppe zeigten eine statistisch signifikante Verbesserung der Kognition im Vergleich zur 10-mg / d-Gruppe. Der Unterschied zwischen den Gruppen bei einem Maß für die globale Verbesserung war nicht signifikant.9,22 In einer Post-hoc-Analyse wurde jedoch gezeigt, dass eine Untergruppe von Patienten mit schwererer kognitiver Beeinträchtigung (Baseline MMSE: 0 bis 16) zeigten eine signifikante Verbesserung der Kognition sowie der globalen Funktionsweise.9