High-dose donepetsiil or memantiin: Next step for Alzheimer ’ s disease?

vaikka koliiniesteraasin estäjät (ChEIs) ja memantiini normaaliannoksina voivat kognitiivisilla, toiminnallisilla ja maailmanlaajuisilla mittareilla arvioituna hidastaa Alzheimerin taudin etenemistä, vaikutus on suhteellisen vähäinen. Arviolta 5,4 miljoonalle AD1-tautia sairastavalle amerikkalaiselle—joista yli puolella on keskivaikea tai vaikea sairaus2-tarvitaan kipeästi uusia lähestymistapoja AD: n hitaaseen etenemiseen.

suuret donepetsiili-tai memantiiniannokset voivat olla seuraava askel kohti parempia tuloksia kuin tavanomaiset farmakologiset hoidot Alzheimerin taudin hoidossa. Tässä artikkelissa esitellään donepetsiilin (23 mg/d) ja memantiinin (28 mg/d) suurten annosten mahdolliset hyödyt ja käyttöaiheet keskivaikean tai vaikean Alzheimerin taudin hoidossa sekä niiden turvallisuus-ja siedettävyysprofiilit.

nykyisistä hoidoista on vaatimatonta hyötyä

AD-hoitoihin kuuluu 2 ryhmää: ChEIs (donepetsiili, rivastigmiini ja galantamiini) ja N-metyyli-D-aspartaattireseptoriantagonisti memantiini (Taulukko 1).3,4 kaikki Cheit ovat FDA: n hyväksymiä lievälle tai kohtalaiselle AD: lle; donepezil on hyväksytty myös vaikealle AD: lle. Memantiini on hyväksytty keskivaikean tai vaikean Alzheimerin taudin hoitoon joko yksin tai yhdessä ChEIs-valmisteen kanssa. Viime aikoihin asti suurimmat FDA: n hyväksymät annokset olivat donepezil, 10 mg/d, ja memantiini, 20 mg/d. nämä annokset liittyvät kuitenkin vain vaatimattomiin hyödyllisiin vaikutuksiin kognitiivisen heikkenemisen hallinnassa potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea dementia.5, 6 tutkimukset ovat ilmoittaneet, että gei: n, kuten donepetsiilin, ja memantiinin yhdistäminen on hyvin siedetty ja voi johtaa synergistiseen hyötyyn vaikuttamalla eri välittäjäaineisiin potilailla, joilla on kohtalainen tai vaikea sydäninfarkti.7, 8

FDA hyväksyi äskettäin suuremmat päivittäiset annokset donepetsiiliä (23 mg) ja memantiinia (28 mg) keskivaikean tai vaikean Alzheimerin taudin hoitoon faasin III tutkimusten positiivisten tulosten perusteella.9-11 Donepezil, 23 mg/d, on tällä hetkellä myynnissä Yhdysvalloissa; memantiinin, 28 mg/d, saatavuusajankohtaa ei kerrottu lehdistöaikana.

Taulukko 1

FDA: n hyväksymät Alzheimerin taudin hoidot

Suuri donepetsiili-annos (23 mg / vrk)

kognitiivinen heikkeneminen AD on liittynyt lisääntyvään menetykseen kolinergisten neuronien ja kolinergisten toimintojen, erityisesti alueilla, jotka liittyvät muistiin/kognitioon ja oppimiseen, mukaan lukien aivokuoren alueet, joihin ohimolohko, hippokampus, ja Tuma basalis Meynert.12-14 lisäksi todisteet viittaavat siihen, että asetyylikoliinin lisääminen käyttämällä ChEIs voi parantaa kognitiivisia toimintoja.13, 15

Donepetsiili on selektiivinen reversiibeli ChEI, jonka uskotaan lisäävän keskushermoston kolinergistä toimintaa.15 satunnaistettua kliinistä tutkimusta, joissa arvioitiin annos-vastetta donepetsiilillä 5 mg/vrk ja 10 mg/vrk, on osoitettu hyötyvän kognitiossa jommallakummalla annoksella enemmän kuin lumelääkkeellä. Annos 10 mg/vrk oli tehokkaampi kuin annos 5 mg/vrk potilailla, joilla oli lievä tai kohtalainen tai vaikea Alzheimerin tauti.16-18 potilailla, joilla on pitkälle edennyt Alzheimerin tauti ja jotka ovat stabiileja annoksella 5 mg/d, kognitiivisen heikkenemisen etenemistä voi hidastaa annoksen nostaminen annokseen 10 mg/d.18

suurempien annosten perusteet. Positroniemissiotomografiatutkimuksissa on havaittu, että donepetsiilin vakailla annoksilla 5 mg/d tai 10 mg/d kortikaalisen asetyylikoliiniesteraasin (AChE) keskimääräinen esto oli <30%.19, 20 näiden havaintojen perusteella tutkijat arvelivat, että kortikaalisen särkyn esto saattaa olla suboptimaalista donepetsiilin annoksella 10 mg/d ja että suurempia ChEI—annoksia saatetaan tarvita potilailla, joilla on pidemmälle edennyt AD—ja siten suurempi kolinerginen menetys-riittävä koliiniesteraasin esto. Lievää tai kohtalaista Alzheimerin tautia sairastavilla potilailla tehdyssä pilottitutkimuksessa suurempien donepetsiiliannosten (15 mg/vrk ja 20 mg/vrk) ilmoitettiin olevan turvallisia ja hyvin siedettyjä.21

23 mg / vrk donepetsiilimuodolle kehitettiin suurempi annos kerran vuorokaudessa ilman huippupitoisuuden jyrkkää nousua. FDA hyväksyi donepetsiilin, 23 mg/d, kohtalaista tai vaikeaa Alzheimerin tautia sairastaville potilaille faasin III tutkimustulosten perusteella.9, 22 satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa >1400 potilasta, joilla oli kohtalainen tai vaikea Alzheimerin tauti (Mini-Mental State Exam : 0-20) tasaisella donepetsiiliannoksella 10 mg/vrk ≥3 kuukauden ajan satunnaistettiin saamaan suuriannoksista donepetsiiliä (23 mg/d) tai vakioannosta donepetsiiliä (10 mg/d) 24 viikon ajan.922 potilasta 23 mg/d-ryhmässä paransi kognitiota tilastollisesti merkitsevästi verrattuna 10 mg / d-ryhmään. Ryhmien välinen ero maailmanparannuksen mitassa ei ollut merkittävä.9, 22 post-hoc-analyysissä kuitenkin osoitettiin, että vaikeampaa kognitiivista vajaatoimintaa sairastavien potilaiden alaryhmä (lähtötason MMSE: 0-16), osoitti merkittävää paranemista kognitiossa sekä maailmanlaajuisessa toiminnassa.9