Los medicamentos de clase IV de BCS (por ejemplo, anfotericina B, furosemida, acetazolamida, ritonavir, paclitaxel) exhiben muchas características que son problemáticas para una administración oral y por oral eficaz. Algunos de los problemas asociados son la baja solubilidad acuosa, la mala permeabilidad, la absorción errática y deficiente, la variabilidad inter e intra sujeto y el efecto positivo significativo de los alimentos que conduce a una biodisponibilidad baja y variable. Además, la mayoría de los fármacos de clase IV son sustrato de la glicoproteína P (baja permeabilidad) y sustrato de CYP3A4 (metabolismo pre sistémico extenso), lo que potencia aún más el problema del pobre potencial terapéutico de estos fármacos. Hace una década, los ejemplos extremos de compuestos de clase IV eran una excepción en lugar de la regla, pero hoy en día muchos candidatos a medicamentos en desarrollo entran en esta categoría. La formulación y el desarrollo de un sistema eficaz de administración de fármacos BCS de clase IV son tareas hercúleas para cualquier formulador. Los obstáculos inherentes que plantean estas drogas dificultan su traducción al mercado real. La importancia de la composición y el diseño de la formulación para el desarrollo exitoso de fármacos se ilustra especialmente en el caso BCS clase IV. Para ser clínicamente efectivos, estos medicamentos requieren el desarrollo de un sistema de administración adecuado tanto para la administración oral como para la oral. Las formas de dosificación orales ideales deben producir una biodisponibilidad razonablemente alta y una baja variabilidad inter e intra sujeto en la absorción. Además, los sistemas ideales para SC de clase IV deben producir una concentración terapéutica del fármaco a volúmenes de dosis razonables para administración intravenosa. Este artículo destaca las diversas técnicas y estrategias futuras que se pueden emplear para el desarrollo de medicamentos de clase IV de BCS altamente notorios. Algunas de las técnicas empleadas son sistemas de liberación a base de lípidos, nanocarriers a base de polímeros, ingeniería de cristales (nanocristales y copristales), tecnología de liquisólidos, dispersiones sólidas autoemulsificables y técnicas diversas que abordan el problema del eflujo de la GPP. La revisión también se centra en los obstáculos en el desarrollo clínico de las estrategias antes mencionadas, como los problemas en la ampliación, la fabricación bajo las directrices cGMP, las pruebas de control de calidad adecuadas, la validación de diversos procesos y variables de los mismos, etc. También pone de relieve la actual falta de directrices reglamentarias, que plantea dificultades durante las pruebas preclínicas y clínicas para la presentación de NDA y la comercialización posterior. Hoy en día, la industria farmacéutica tiene a su disposición una serie de estrategias de formulación confiables y escalables para medicamentos de clase IV de SCB. Sin embargo, debido a la falta de comprensión de la química física básica detrás de estas estrategias, el desarrollo de la formulación sigue impulsado por el ensayo y el error.