Detección de Virus e Inducción de Vías de Señalización Antivirales por Receptores tipo RIG-I RLR

Descripción general de los receptores tipo RIG-I

Los receptores tipo RIG-I (RLR) son una familia de receptores de reconocimiento de patrones citosólicos que son esenciales para detectar ARN viral e iniciar la respuesta inmune innata. La familia RLR incluye tres miembros: el gen I inducible por ácido retinoico( RIG-I), el gen 5 asociado a la diferenciación de Melanoma (MDA5) y el Laboratorio de genética y fisiología 2 (LGP2). Estos receptores se expresan en tipos de células inmunes y no inmunes y regulan las vías de señalización que promueven la expresión dependiente de IRF3, IRF7 de interferones tipo I y tipo III (IFN), y la expresión dependiente de NF-kappa B de citoquinas proinflamatorias.

Los tres receptores de la familia RLR tienen un dominio helicasa de ARN caja DExD/H con actividad ATPasa. Este dominio junto con el dominio C-terminal adyacente es necesario para la unión del ARN. Además, se ha demostrado que los dominios C-terminales de RIG-I y LGP2 actúan como dominios represores, asegurando que los receptores permanezcan en una conformación inactiva hasta que estén unidos por un ARN activador. Aguas arriba del dominio ARN helicasa, tanto RIG-I como MDA5 tienen dos dominios de reclutamiento de caspasa N-terminal (CARDs) que median la señalización interactuando con el dominio CARD de la proteína asociada a la membrana mitocondrial, estimulador promotor de interferón beta 1 (IPS-1), también conocido como proteína de señalización antiviral mitocondrial (MAVS). LGP2 carece de un dominio de TARJETA N-terminal y, por lo tanto, no puede interactuar con IPS-1/MAVS. Por esta razón, se cree que LGP2 regula positiva o negativamente la señalización RIG-I y MDA5 en lugar de funcionar como un receptor de señalización por sí solo.

RIG – I y MDA5 reconocen diferentes tipos de ARN viral, pero utilizan vías de señalización comunes para responder a una variedad de virus diferentes. RIG-I se une preferentemente a moléculas de ARN de doble cadena trifosforiladas cortas de 5′ (< 300 pb) o ARN de cadena simple trifosforilada corta de 5′ que contiene algunas regiones de doble cadena. Además, RIG-I es capaz de unirse a ARN de doble cadena específicos que carecen de un fosfato de 5′ o que contienen un monofosfato de 5′. Por el contrario, MDA5 se une internamente a moléculas de ARN de doble cadena más largas (>1 kb). La unión del ARN por RIG – I o MDA5 es seguida por la unión no covalente o covalente de cadenas de poliubiquitina ligadas a la lisina 63 no ancladas a los receptores, lo que promueve su homotetramerización y estabilización. Para RIG-I, se ha sugerido que la unión covalente de las cadenas de poliubiquitina unidas a K63 involucra las ligasas de ubiquitina E3, TRIM25 y Riplet. Se sabe menos sobre los factores requeridos para la adición de cadenas de poliubiquitina a MDA5, pero al igual que

RIG-I, la investigación sugiere que esta modificación es esencial para la activación adecuada de las vías de señalización aguas abajo. Después de la oligomerización, RIG – I y MDA5 activan IPS-1/MAVS en la membrana mitocondrial. La dimerización de IPS-1 / MAVS le permite asociarse con múltiples proteínas adaptadoras, incluyendo TRAF-2, TRAF-6 y TRADD, que recluta TRAF-3 y activador NF-kappa B asociado a miembros de la familia TRAF (TANK) para desencadenar la activación de la cinasa de unión al tanque-1 (TBK1) y la cinasa I kappa B epsilon (IKK epsilon). TBK1 e IKK epsilon fosforilan IRF3 e IRF7, que luego homodimerizan y translocan al núcleo para promover la expresión de IFNs de tipo I y tipo III. Al mismo tiempo, el complejo IPS-1/MAVS-TRADD recluta FADD y RIP1, lo que conduce a la activación de IKK alfa, beta y gamma y a la fosforilación de I kappa B. Esta fosforilación promueve la degradación proteasómica dependiente de ubiquitina de I kappa B, lo que permite que NF-kappa B se trasloque al núcleo e induzca la expresión de sus genes diana. Además de los TRAF y TRADD, otras dos proteínas que interactúan con IPS-1/MAVS también pueden estar involucradas en facilitar la señalización RIG-I. Se ha demostrado que IPS-1/MAVS se asocia tanto con la Translocasa de la membrana externa 70 (TOM70) en las mitocondrias como con el Estimulador de genes de interferón (STING), una proteína transmembrana de cuatro que se localiza en la membrana externa del retículo endoplásmico. Los estudios de sobreexpresión y derribo de siRNA sugieren que tanto TOM70 como STING son necesarios para la producción de IFN tipo I dependiente de IRF3 después de la infección con virus activadores específicos de RIG-I.

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