El Nivel de Albúmina Sérica Se Asocia con el Pronóstico Renal en Pacientes con Nefropatía Diabética

Resumen

Objetivo. Aunque la hipoalbuminemia se encuentra con frecuencia en la mayoría de los pacientes con nefropatía diabética (ND), su relación con la gravedad y la progresión de la ND sigue siendo en gran medida desconocida. Nuestro objetivo fue investigar la asociación entre los niveles de albúmina sérica y las características clinicopatológicas y los resultados renales en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 (DM2) y ND comprobada mediante biopsia. Materiales y Métodos. Se inscribieron un total de 188 pacientes con DMT2 y ND comprobada mediante biopsia con seguimiento durante al menos un año. Los pacientes se dividieron en cuatro grupos en función de los niveles de albúmina: grupo normal: ≥35 g/L (); grupo leve: 30-35 g/L (); grupo moderado: 25-30 g/L (); y grupo grave: <25 g/L (). El resultado renal se definió por la progresión a enfermedad renal terminal. El impacto de la concentración de albúmina sérica en la supervivencia renal se estimó mediante un análisis de regresión de Cox. Resultado. Entre los casos, el nivel de albúmina sérica tuvo una correlación significativa con proteinuria, función renal y lesiones glomerulares. Un análisis de regresión de Cox multivariado indicó que la gravedad de la hipoalbuminemia seguía estando significativamente relacionada con un resultado renal adverso, independientemente de las características clínicas e histopatológicas. En referencia al grupo normal, el riesgo de progresión a enfermedad renal terminal aumentó tales que el cociente de riesgo (HR) para las leves grupo fue de 2,09% (95% CI, 0.67-6.56, ), 6.20 (95% CI, 1.95-19.76, ) para el grupo moderado, y 7.37 (IC 95% 1.24-43.83, ) para el grupo severo. Conclusion. Estos hallazgos sugirieron que la hipoalbuminemia se asoció con un peor pronóstico renal en pacientes con DMT2 y ND.

1. Introducción

La nefropatía diabética (ND), recientemente nombrada también como enfermedad renal diabética (ERD), es una de las complicaciones microvasculares diabéticas más comunes y se ha convertido en la principal causa de enfermedades renales crónicas en el mundo . La ND se desarrolla en aproximadamente el 40% de los pacientes con diabetes tipo 2 (DT2) y casi el 20% de los cuales finalmente progresarán a enfermedad renal terminal (ESRD) . Las encuestas anteriores informaron que la ND representaba aproximadamente el 16,4% y más del 44% de todos los casos de ERT en China y en los Estados Unidos, respectivamente. Aunque las intervenciones renoprotectoras se han implementado universalmente para mejorar la glucemia, la presión arterial y la regulación de los lípidos séricos en las últimas décadas, el riesgo de ESRD y la carga de salud en los pacientes con ND sigue aumentando . Es extremadamente urgente y esencial buscar más información sobre la patogénesis y los factores de riesgo para el desarrollo de ND para avanzar en el manejo clínico de la ND.

La ND es en gran medida una enfermedad renal heterogénea, con variabilidad en los ciclos clínicos, las características histopatológicas y las diferentes trayectorias de la enfermedad. Las características clínicas de la ND se han descrito tradicionalmente como hiperfiltración glomerular, albuminuria persistente, hipertensión y, finalmente, progresión a insuficiencia renal. Y la histomorfología típica de la ND muestra engrosamiento de la membrana basal glomerular (MBG), expansión de la matriz mesangial, esclerosis de nódulos y borrado difuso del proceso del pie de podocitos . Aunque un gran número de estudios ha establecido la contribución de varios factores como la gravedad de las lesiones glomerulares y la proteinuria en la progresión de la ND , el número de investigaciones sobre la asociación entre la albúmina sérica y la ND comprobada mediante biopsia fue muy limitado.

En este estudio, nuestro objetivo fue investigar la relación entre los niveles de albúmina sérica y las características clinicopatológicas basales en 188 pacientes con DMT2 y ND comprobada mediante biopsia, y evaluar más a fondo la utilidad pronóstica de los niveles de albúmina sérica.

2. Materiales y Métodos

2.1. Aprobación ética

El comité de ética del Hospital de China Occidental aprobó esta investigación. El protocolo del estudio se ajustaba a las normas éticas establecidas en la Declaración de Helsinki de 1964 y sus enmiendas posteriores. Se obtuvo el consentimiento informado adicional de todos los participantes individuales para quienes se incluye información de identificación en este artículo.

2.2. Pacientes

Se revisó un total de 291 pacientes con DMT2 y ND probada mediante biopsia en el Hospital de China Occidental de la Universidad de Sichuan entre 2008 y 2016, y 188 pacientes fueron elegibles (Figura 1). Las indicaciones generales para biopsia renal en el presente estudio fueron pacientes con DMT2 con daño renal que carecían de contraindicaciones absolutas, especialmente pacientes con DMT2 sin retinopatía diabética (RD), pacientes con DMT2 con hematuria glomerular obvia y/o aparición repentina de proteinuria manifiesta, o pacientes con DMT2 con diabetes de corta duración (<5 años). El diagnóstico de DMT2 y ND estuvo de acuerdo con los estándares establecidos por la Asociación Americana de Diabetes (ADA) en 2017 y la Sociedad de Patología Renal en 2010 , respectivamente. Los criterios de exclusión fueron los pacientes que coexistían con enfermedades renales no diabéticas (SDN) como nefropatía IgA o enfermedades sistémicas, especialmente cáncer y cirrosis. También se excluyeron los pacientes que fueron seguidos menos de 1 año, sin información del nivel de albúmina sérica, o que habían progresado a ERT antes de la biopsia renal.

Figura 1

Diagrama de flujo de los participantes del estudio.

2.3. Características clínicas y patológicas

Los datos clínicos, incluyendo edad, sexo, peso, estatura, antecedentes de diabetes, presión arterial, HbA1c, proteína urinaria de 24 h, creatinina sérica (mg/dL), tasa de filtración glomerular estimada (e-TFG, evaluada por la fórmula CKD-EPI), albúmina sérica, colesterol total, triglicéridos y hemoglobina, se recopilaron en el momento de la biopsia renal. La información de la historia de la medicación, especialmente los agentes antidiabéticos y los inhibidores del SRAA (sistema renina-angiotensina-aldosterona), incluidos los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o los bloqueadores de los receptores de angiotensina II (ARA II), también se recopilaron al inicio del estudio. El nivel de albúmina sérica se midió mediante el verde de bromocresol (BCG). La hipoalbuminemia se definió como una albúmina sérica, y la hipoalbuminemia clínicamente significativa se consideró generalmente como a . Dado que, los pacientes de este estudio se dividieron en 4 grupos de acuerdo con el nivel de albúmina sérica: grupo de albúmina normal (≥35 g/L), grupo de hipoalbuminemia leve (30-35 g/L), grupo de hipoalbuminemia moderada (25-30 g/L) e grupo de hipoalbuminemia grave (<25 g/L). Todas las muestras de biopsia renal de este estudio se examinaron de forma rutinaria mediante microscopía de luz, inmunofluorescencia y microscopía electrónica. Las lesiones histológicas se clasificaron de acuerdo con los nuevos criterios de la Sociedad de Patología Renal en 2010 .

2.4. Seguimiento y Resultado renal

Se realizó un seguimiento regular de los pacientes y se recopiló información sobre su proteinuria y función renal. El resultado renal en este estudio se definió por la progresión a ERT, que se consideró como el inicio de la terapia de reemplazo renal.

2.5. Análisis estadístico

Todas las pruebas estadísticas fueron analizadas por SPSS versión 22.0 para Windows Inc. (Chicago, IL, USA). Las variables continuas se presentaron como desviación (DE) o mediana con RIC, y los datos categóricos se resumieron en números y porcentajes. Las diferencias en las medias de las variables cuantitativas se evaluaron mediante ANOVA o la prueba de Kruskal-Wallis, según correspondiera. Las variables categóricas se compararon con el test de chi cuadrado. Las correlaciones del nivel de albúmina sérica con los hallazgos histopatológicos se analizaron mediante el análisis de correlación de Spearman y con los hallazgos clínicos mediante correlación parcial ajustando la edad basal, el sexo y la TFG-e. La supervivencia acumulada se presentó como curvas de supervivencia de Kaplan–Meier, y las tasas de supervivencia se evaluaron mediante la prueba de rango logarítmico. Se realizaron modelos de regresión de Cox para analizar la asociación entre los niveles de albúmina y los resultados renales. El nivel de albúmina sérica se calculó primero como una variable continua con cocientes de riesgo (HR) que resultaron de cada incremento de SD, y los diferentes grupos de niveles de albúmina como una variable categórica, con el grupo normal considerado como referencia. Los factores que tenían significado clínico o estaban asociados con resultados renales en el análisis univariado () se incluyeron en el análisis de regresión de Cox multivariado. El área bajo la curva característica operativa del receptor (AUC) y la mejora integrada de la discriminación (IDI) se analizaron mediante regresión logística para identificar la capacidad de discriminación . Se consideró estadísticamente significativo un valor bilateral < 0,05 y se aplicó el método Holm–Bonferroni para reducir el riesgo de error estadístico tipo 1.

3. Resultados

3.1. Características clínicas y Patológicas basales

En este estudio se reclutaron un total de 188 pacientes, y no se observaron diferencias significativas entre los participantes incluidos y excluidos en cuanto a las características demográficas y clínicas, excepto para la TFG-e (Tabla Suplementaria 1). Hubo 87 (46,3%) pacientes en el grupo normal, 34 (18,1%) en el grupo leve, 36 (19,1%) en el grupo moderado y 31 (16,5%) en el grupo grave. En el momento de la biopsia renal, 129 pacientes eran varones (68,6%) y la media de edad era años. La mediana del tiempo de seguimiento fue de 17 (RIC, 12-103) meses. La mediana de duración de la diabetes fue de 90 (36-132) meses. La mediana de la creatinina sérica fue de 1,42 (1,02-1,82) mg/dL, la mediana de la TFG-e fue de 51,25 (37,44-77,91) ml/min/1,73 m2, la mediana de la concentración de albúmina fue de 34,15 (27,28-39,38) g/L y la mediana de la proteinuria fue de 4,09 (1,88-6,75) g/día al inicio del estudio. 152 (80,9%) pacientes recibieron el tratamiento con inhibidores del SRAA antes del ingreso. 76 pacientes (40,4%) progresaron a ERT desde el inicio durante el periodo de seguimiento. La distribución por clases glomerulares I, IIa, IIb, III y IV fue 5.3% (10), 18.1% (34), 10.6% (20), 50.5% (95), y 15,4% (29), respectivamente. Se observaron lesiones glomerulares graves (clase III+IV) de los grupos normal, leve, moderada y grave en 40 (46.0%), 27 (79.4%), 30 (83.3%), y 27 (87,1%), respectivamente. En la Tabla 1 se presentan las características clínicas y patológicas de los pacientes con diferentes niveles de albúmina sérica.

3.2. Asociaciones entre el Nivel de albúmina y las Características Clinicopatológicas

Entre los pacientes, no se observó una relación significativa de los niveles de albúmina con la edad, el sexo, la duración de la diabetes, los niveles de hemoglobina glucosilada y la incidencia de tabaquismo e hipertensión (Tabla 1). Hubo una tendencia significativa para niveles más altos de creatinina, proteinuria y colesterol, e-TFG y hemoglobina más bajos en los grupos moderados y graves en comparación con los grupos normales o leves (). La incidencia de proteinuria de rango nefrótico y RD también fue significativamente mayor en los grupos moderados y graves que en los otros grupos. No hubo diferencias en el uso de inhibidores del SRAA entre los grupos.

Las correlaciones entre los niveles de albúmina y los hallazgos clinicopatológicos se ilustran en la Tabla 2. El nivel de albúmina mostró una correlación inversa significativa con la clase glomerular (, ), así como una relación negativa débil con la puntuación IFTA (, ), la puntuación de inflamación intersticial (,) y la puntuación de hialinosis arteriolar (,). Además, el nivel de albúmina tuvo una fuerte correlación inversa con proteinuria (, ) y colesterol (, ) y una correlación positiva con e-TFG (, ) o hemoglobina (, ) al ajustar para la edad basal, el sexo y la e-TFG.

3.3. Nivel de albúmina sérica y Resultado renal

El análisis de supervivencia de Kaplan–Meier sugirió una tasa global de supervivencia renal a 5 años del 29,0% en todos los pacientes. Los pacientes con diferentes niveles de albúmina tuvieron tasas de supervivencia renal a 5 años de 64,14% (grupo normal), 35,70% (grupo leve), 10,54% (grupo moderado) y 0% (grupo grave). La mediana del tiempo de supervivencia para la ERT después de la biopsia renal fue de 31 meses, 24 meses y 16 meses para los grupos leve, moderado y grave, respectivamente. Como se muestra en la Figura 2, la supervivencia renal se deterioró significativamente por el grado de hipoalbuminemia (prueba de rango logarítmico ). El análisis univariado de Cox demostró que el nivel de albúmina podía afectar significativamente el resultado renal en estos pacientes (razón de riesgo (HR), por DE de albúmina sérica 0,35, intervalo de confianza (IC) del 95%, 0,27-0,46 ). En comparación con el grupo normal (referencia), el riesgo de insuficiencia renal aumentó por la disminución de los niveles de albúmina: los CR fueron de 2,99 (IC 95%, 1,36-6,61 ) para el grupo leve, de 6,03 (IC 95%, 3,05-11,95 ) para el grupo moderado y de 13,74 (IC 95%, 6,63-28).44, ) para el grupo severo. Los HRS ajustados de albúmina para los resultados renales se muestran en la Tabla 3. Después de ajustar las variables clínicas importantes, los hallazgos patológicos renales y el uso de inhibidores del SRAA (modelo 3), los niveles más bajos de albúmina siguieron estando relacionados de forma independiente con un riesgo más alto de ERT (CRI, por DE de albúmina sérica 0,21, IC 95%, 0,06-0,67 ). Y las Horas se 2.09 (IC 95%, 0,67-6.56, ) para el suave grupo, 6.20 (IC del 95%, 1.95-19.76, ) para el grupo moderado, y 7.37 (IC 95% 1.24-43.83, ) para el grupo severo, en comparación con el de referencia. En el modelo 3, la e-TFG también fue un factor de riesgo independiente para el pronóstico renal en pacientes con ND (Tabla Suplementaria 2).

Figura 2

curvas de Kaplan–Meier de la renal, la tasa de supervivencia en los pacientes con DN diferentes niveles de albúmina sérica. La tasa de supervivencia renal a 5 años se estimó en 64,14%, 35,70%, 10,54% y 0% para los grupos normales (≥35 g/L), leves (30-35 g/L), moderados (25-30 g/L) y graves (<25 g/L), respectivamente. La mediana del tiempo de supervivencia para la ERT después de la biopsia renal fue de 31 meses, 24 meses y 16 meses para los grupos leve, moderado y grave, respectivamente. Hubo una diferencia significativa en la tasa de supervivencia renal entre dos grupos cualesquiera ().

En el modelo multivariado que incluía la edad, el sexo, la e-TFG y la log (proteína urinaria) basal, la adición de albúmina sérica como variable categórica mejoró el AUC de 0,80 a 0,87. Sin embargo, la adición de albúmina sérica al modelo no mejoró la discriminación del resultado (, IC del 95%, (-0,21, -0,10)).

4. Discusión

En este estudio, investigamos la relación entre los niveles de albúmina sérica y las características clinicopatológicas y los resultados renales en 188 pacientes con DMT2 y ND comprobada mediante biopsia. Los resultados mostraron que el nivel de albúmina tenía una correlación inversa significativa con proteinuria, colesterol y daño histopatológico, incluyendo lesiones glomerulares, IFTA, inflamación intersticial e hialinosis arteriolar, y una correlación positiva con la función renal y la hemoglobina. Además, la gravedad de la hipoalbuminemia se asoció significativamente con un resultado renal adverso, independiente de las características clínicas e histopatológicas. Los participantes con el nivel más bajo de albúmina en comparación con el grupo normal demostraron un riesgo 7,37 veces mayor de ESRD. Por lo tanto, los resultados de este estudio sugirieron que los niveles bajos de albúmina sérica podrían tener utilidad pronóstica en la ND. Nuestras observaciones de que los pacientes con niveles más bajos de albúmina sérica eran más propensos a progresar a enfermedad renal terminal pueden alertar a los nefrólogos de que dichos pacientes deben ser seguidos de cerca y posiblemente recibir un tratamiento más agresivo.

Un estudio previo de Japón también encontró que el nivel de albúmina sérica se asociaba de forma independiente con proteinuria en pacientes japoneses con ND , y otro estudio examinó el impacto de la hipoalbuminemia en la progresión de la enfermedad renal en 343 pacientes caucásicos (77%) y de raza negra con ND. Encontraron que la hipoalbuminemia también se asoció significativamente con la tasa de disminución de la TFG. Sin embargo, el diagnóstico de ND en sus estudios no se basó en la patología sino en las manifestaciones clínicas. Dado que la enfermedad renal no diabética (NDRD) es común (27-82.9%) entre los pacientes diabéticos sometidos a biopsia renal, los resultados de sus estudios podrían ser menos convincentes. Por lo tanto, los hallazgos de este estudio realizado entre pacientes con diagnóstico de ND basado en biopsia pueden estar más justificados.

La albúmina sérica humana, como la proteína plasmática más representada, se sintetiza en el hígado y se secreta en el espacio vascular para distribuirse en todos los tejidos corporales . Desempeña un papel decisivo en el mantenimiento de la homeostasis y establece un equilibrio entre la presión osmótica hidrostática y coloidal dentro de los vasos . La albúmina sérica también tiene muchas funciones fisiológicas, incluida la unión de muchas sustancias diferentes, como hormonas, iones y medicamentos , función antiinflamatoria y propiedades antioxidantes . La evidencia creciente ha demostrado que la hipoalbuminemia fue causada por una ingesta inadecuada de energía o proteínas, síntesis hepática alterada, disminución de la absorción intestinal, aumento del catabolismo tisular o aumento de la pérdida y es un factor de riesgo importante y predictor de aumento de la morbilidad/mortalidad a pesar de las enfermedades implicadas . En este estudio, los resultados sugirieron fuertemente que los niveles séricos de albúmina se relacionaban con el pronóstico renal. Además, el nivel de albúmina sérica tuvo una correlación inversa significativa con la proteinuria y las lesiones glomerulares, dos factores de riesgo bien conocidos para la progresión de la ND, que podrían dar alguna explicación para la asociación entre la hipoalbuminemia y el resultado renal. Sin embargo, esta no era de ninguna manera la única causa posible.

Moshage et al. se informó de que la albúmina era una proteína de fase aguda negativa durante la inflamación, y la disminución en el nivel de albúmina se asoció con el efecto de la IL-1, la IL-6 y el TNF-α en la síntesis hepática. Zhang y Frei encontraron que las concentraciones normales de albúmina podrían inhibir selectivamente la expresión inducida por TNF-α de la molécula de adhesión celular vascular-1 (VCAM-1) para atenuar la inflamación. Y los resultados de Michelis et al. indicó que las moléculas de albúmina modificada / oxidada en pacientes diabéticos tienen un papel clave en la aceleración del estrés oxidativo (SG), la inflamación y la lesión endotelial que involucra la activación de neutrófilos debido a que poseen las propiedades proinflamatorias. Por lo tanto, el nivel de albúmina sérica, hasta cierto punto, podría reflejar el grado de inflamación y SG. Tomando todos los contribuyentes anteriores juntos, fue posible que el estado inflamatorio crónico , reflejado como hipoalbuminemia, acelerara el proceso de deterioro de la función renal, posiblemente induciendo estrés oxidativo y lesión inflamatoria endotelial . Esa hipótesis también se ha evidenciado tanto en los pacientes no diabéticos como en los diabéticos .

En general, los pacientes con ND a menudo estaban acompañados de un trastorno del metabolismo lipídico. Desafortunadamente, en nuestro estudio, la hipoalbuminemia se correlacionó negativamente con el nivel de colesterol, lo que a su vez agravó la dislipidemia, causando un círculo vicioso que conduce a una lesión tóxica más severa en el riñón inducida por el lípido. Además, este estudio también encontró que el nivel sérico de albúmina se correlacionó positivamente con el nivel de e-TFG y hemoglobina. Los pacientes con un nivel de albúmina más bajo tenían una función renal y un nivel de hemoglobina disminuidos. La evidencia creciente sugirió que la función renal deteriorada podría conducir a la acumulación de factores inflamatorios, lo que a su vez podría agravar la lesión renal . Además, la progresión de la ND podría provocar una disminución de la ingesta de proteínas y energía y, en consecuencia, desnutrición con una hipoalbuminemia más grave resultante . Además, los pacientes con hipoalbuminemia también eran propensos a tener anemia, lo que podría resultar en una hipoxia inducida por anemia que acelera la lesión renal en estos pacientes . Sin embargo, el mecanismo subyacente exacto de la hipoalbuminemia asociada con el pronóstico renal necesita más evidencia clínica y experimental para verificarlo.

Es de destacar que los resultados de este estudio indicaron el impacto pronóstico de la hipoalbuminemia; la pregunta posterior fue cómo mejorar el pronóstico renal de estos pacientes. La evidencia creciente sugirió que el tratamiento con inhibidores del SRAA era eficaz no solo para reducir el nivel de albuminuria, sino también para mantener el nivel de albúmina sérica . Además, varios estudios clínicos y experimentales informaron que la pentoxifilina puede retardar la progresión de la enfermedad renal y reducir el nivel de albuminuria debido a que posee propiedades antioxidantes, antiinflamatorias y antifibróticas . Beraprost sódico (BPS), un análogo de la prostaglandina, también tenía la capacidad de mejorar la función renal y disminuir la excreción urinaria de proteínas a través de la reducción de la producción de citoquinas inflamatorias y el estrés oxidativo, evidenciado en ratas ND . Sin embargo, en este contexto se desconocía si los beneficios latentes del efecto antiinflamatorio y antiproteinúrico dependían en cierta medida de un aumento de la concentración de albúmina sérica. Además, se ha recomendado una dieta baja en proteínas para mejorar los síntomas urémicos y retrasar la progresión de la enfermedad renal en pacientes con ERC (incluida la ND), que podría ser otra causa de hipoalbuminemia. Se ha informado de que los cetoanalogos, que contienen los aminoácidos esenciales, junto con el tratamiento con DLP, retrasan el deterioro de la función renal, reducen la albuminuria y mejoran el metabolismo de los lípidos sin deteriorar el estado nutricional, el mecanismo subyacente que requiere más investigación para aclararlo .

Se deben señalar algunas limitaciones en este estudio. En primer lugar, fue un estudio de cohortes retrospectivo y el sesgo de selección era inevitable. En segundo lugar, la asociación entre los cambios en los niveles de albúmina sérica y el pronóstico renal debe considerarse cautelosamente como correlación en lugar de causalidad. En tercer lugar, los niveles de albúmina sérica solo se analizaron al inicio y el resultado renal se evaluó utilizando una e-TFG. En cuarto lugar, las modificaciones oxidativas de la albúmina sérica también podrían conducir a hipoalbuminemia «ficticia» debido a la subestimación de los niveles reales de albúmina utilizando el método BCG en este estudio. Por último, no se controlaron las intervenciones terapéuticas ni la ingesta dietética al inicio y durante el seguimiento.

5. Conclusiones

En resumen, nuestro estudio encontró que el menor nivel sérico de albúmina se asoció con una función renal reducida y un mal pronóstico renal en pacientes con DMT2 y ND, independientemente de las características clínicas e histopatológicas. Además, se justifican más investigaciones clínicas para verificar si la corrección de la hipoalbuminemia podría mejorar el pronóstico renal en pacientes con ND.

Disponibilidad de los datos

Los datos clínicos y patológicos de todos los pacientes con ND utilizados para respaldar los hallazgos de este estudio no se han puesto a disposición para proteger los derechos de privacidad de los pacientes.

Conflictos de intereses

Los autores declaran no tener conflicto de intereses.

Reconocimientos

Este estudio fue apoyado por una Subvención 81670662 de la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China.

Materiales suplementarios

Cuadro suplementario 1: las características clínicas de los pacientes excluidos e incluidos en este estudio. Tabla suplementaria 2: Análisis de regresión de Cox de los factores de riesgo para los resultados renales en pacientes con ND. (Materiales complementarios)