Entrada OMIM – # 145600-HIPERTERMIA MALIGNA, SUSCEPTIBILIDAD A, 1; MHS1

TEXTO

Se utiliza un signo numérico (#) con esta entrada porque una forma de hipertermia maligna (MHS1) es causada por una mutación heterocigota en el gen receptor de rianodina (RYR1; 180901) en el cromosoma 19q13.

La susceptibilidad a la hipertermia maligna (MHS), un trastorno del músculo esquelético que se hereda con mayor frecuencia como rasgo autosómico dominante, es una de las principales causas de muerte por anestesia. En personas susceptibles, un episodio de hipertermia maligna se desencadena por la exposición a agentes anestésicos volátiles de uso común, como el halotano o relajantes musculares despolarizantes, como la succinil colina. Una crisis fulminante de HM se caracteriza por cualquier combinación de hipertermia, rigidez muscular esquelética, taquicardia o arritmia, acidosis respiratoria y metabólica y rabdomiolisis. A excepción de esta susceptibilidad a los agentes desencadenantes, los pacientes con MHS no se distinguen clínicamente de la población general (resumen de Monnier et al., 1997).

Heterogeneidad Genética de la Susceptibilidad a la Hipertermia Maligna

Otros loci de MHS incluyen MHS2 (154275) en el cromosoma 17q; MHS3 (154276) en el cromosoma 7q; MHS4 (600467) en el cromosoma 3q; MHS5 (601887), causado por mutación en el gen CACNA1S (114208) en el cromosoma 1q32; y MHS6 (601888) en el cromosoma 5p.

Denborough et al. (1962) observaron a una familia en la que 11 de 38 personas que recibieron anestesia general desarrollaron hipertermia explosiva y murieron. Las 11 incluían combinaciones padre-hija, madre-hijo y madre-hija. Denborough et al. (1970, 1970) encontraron que la hipertermia maligna a menudo se asociaba con hipertonicidad de los músculos voluntarios y elevación de la creatina fosfoquinasa (CPK), fosfato y potasio séricos, lo que indica un daño muscular grave. También se produjo acidosis láctica grave. Los autores sugirieron que las membranas celulares «con fugas» estaban involucradas. Se encontraron niveles altos de CPK en un paciente que había sobrevivido a pirexia maligna y en su padre, tía paterna y hermana. Dos de los familiares mostraron miopatía leve que afectaba principalmente a las piernas. Wilson et al. (1967) señaló que esta condición es un trastorno farmacogenético, y sugirió que «desacoplar la fosforilación oxidativa» es el defecto.

En pacientes con hipertermia maligna, King et al. (1972) encontraron niveles elevados de CPK sérica y hallazgos clínicos de una miopatía hereditaria dominante. King et al. (1972) se refirió a la enfermedad como ‘miopatía de Evans’, que era el nombre de la familia original de Denborough que tenía al menos 57 personas afectadas. King et al. (1972) encontraron hipertermia en un caso de la forma dominante de miotonía congénita (160800).

En una revisión, Nelson y Flewellen (1983) afirmaron que la mitad de los pacientes que desarrollaron el síndrome habían recibido anestesia previa sin hipertermia maligna reconocida.

Hopkins et al. (1991) sugirieron que el golpe de calor es una manifestación de la hipertermia maligna. Analizaron a 2 hombres en el servicio militar que tuvieron episodios de golpe de calor por esfuerzo y a sus familiares inmediatos para determinar la susceptibilidad a la hipertermia maligna mediante pruebas de contractura in vitro (TCIV) en muestras de músculo esquelético. El músculo de ambos sujetos índice tuvo una respuesta normal a la cafeína, pero una respuesta anormal al halotano. El músculo del padre de 1 paciente tuvo una respuesta anormal al halotano, y el del padre del segundo paciente tuvo una respuesta anormal a la rianodina.

La rabdomiolisis grave es una característica clínica importante de la hipertermia maligna inducida por anestesia. Se han descrito varios desencadenantes no anestésicos de rabdomiolisis en personas susceptibles: ejercicio intenso en condiciones de calor, medicamentos neurolépticos, alcohol e infecciones. Denborough et al. (1994) informaron de un paciente que desarrolló rabdomiolisis grave después de una infección viral, que posteriormente demostró ser susceptible a hipertermia maligna, y cuyo padre y abuelo parecían haber muerto de rabdomiolisis después de infecciones virales. El padre del proband era un hombre sano de 32 años cuando desarrolló una enfermedad similar a la gripe en 1989. Desarrolló evidencia de rabdomiolisis con insuficiencia renal aguda que requirió diálisis e inflamación severa de ambas pantorrillas, que fue intensamente dolorosa y se asoció con cambios isquémicos. La creatina sérica estaba elevada. A pesar de las fasciotomías de las pantorrillas y los muslos, murió 72 horas después de su ingreso en el hospital. Se demostró un aumento de 4 veces en el título de anticuerpos frente al virus de la gripe B. El proband, que entonces tenía 13 años, desarrolló síntomas similares de enfermedad viral asociados con el dolor de terneros 2 días después de que comenzó la enfermedad de su padre. Mostró creatina cinasa marcadamente elevada, pero se recuperó rápidamente en 2 días. Su creatina-cinasa permaneció persistentemente elevada y su única hermana también tenía una creatina-cinasa sérica elevada. El abuelo paterno del proband, que anteriormente había estado sano, murió a la edad de 33 años con insuficiencia renal después de una enfermedad similar a la gripe. Aunque no había antecedentes familiares de respuesta adversa grave a la anestesia, las pruebas musculares in vitro realizadas en el probanda a la edad de 17 años mostraron que era susceptible a la HM. Se produjo contractura muscular con halotano y cafeína.

Denborough et al. (1982) encontraron susceptibilidad a hipertermia maligna y anomalías musculares acompañantes en 5 de los 15 padres cuyos hijos habían muerto de síndrome de muerte súbita del lactante (SMSL). Un hombre de 28 años, cuyo hijo murió de SMSL a los 16 meses de edad, tuvo 3 paros cardíacos después de una apendicectomía a los 19 años y su madre tuvo hipertermia severa después de una histerectomía. Un hombre de 26 años, cuya hija murió de SMSL a los 4 meses de edad, tenía una hermana de 12 años con una miopatía grave que afectaba las piernas desde el nacimiento y que fue diagnosticada como artrogriposis múltiple. Una mujer de 27 años, cuyo hijo murió de SMSL a la edad de 10 semanas, tuvo un abuelo que estuvo a punto de morir durante la anestesia para un injerto arterial en su pierna a la edad de 55 años. Denborough et al. (1982) citaron informes que sugieren que muchos bebés que mueren de SMSL tienen una temperatura corporal alta y muestran cambios patológicos en el intestino que se asemejan a los de un golpe de calor. Gericke (1991) sugirió que la hipertermia y las proteínas de choque térmico pueden tener efectos teratogénicos sobre el colágeno durante la vida fetal.

Deufel et al. (1992) reportaron un paciente con miopatía crónica que comenzó a los 2 años de edad y se caracterizó por una marcada debilidad muscular, creatina quinasa sérica elevada y un agrandamiento y aumento distintivos de las mitocondrias musculares en la biopsia. El TIV mostró una condición de MHS particularmente severa. Ambos padres tenían MHS, lo que sugiere que el niño era homocigoto para el trastorno. Los hallazgos sugirieron un vínculo entre MHS y miopatía.

Eng et al. (1978) observaron hipertermia maligna en un niño con enfermedad muscular del núcleo central autosómica dominante (CCD; 117000). Islander et al. (1995) presentaron los resultados de la IVCT en familiares de una niña con CCD. Aunque ninguno de los otros miembros de la familia tuvo una miopatía, ya sea clínicamente o por biopsia, 6 parientes en generaciones anteriores tuvieron pruebas de contractura in vitro positivas o equívocas en un patrón compatible con la transmisión autosómica dominante de MHS. Islander et al. (1995) sugirieron que los miembros sanos de las familias con un proband con CCD podrían estar en riesgo de ser susceptibles a la hipertermia maligna a pesar de que ellos mismos no tienen miopatía central. También sugirieron que el CCD y la susceptibilidad a la hipertermia maligna podrían ser efectos pleiotrópicos del mismo gen.

Fagerlund et al. (1996) describieron un parentesco en el que se encontró que una niña de 2 años tenía una forma grave de enfermedad central. Aunque no fue estudiada con un TIV diagnóstico debido a su corta edad, se estudió a otros miembros de su familia. Se diagnosticó MHS si tanto la prueba con halotano como la prueba con cafeína eran patológicas, e hipertermia maligna equívoca (MHE) si solo una de las pruebas era patológica. El padre y la abuela paterna del proband fueron designados MHE, mientras que un hermano y una hermana de la abuela fueron etiquetados MHS. Sorprendentemente, los estudios de ADN realizados en miembros de la familia disponibles revelaron la recombinación entre el locus de MHS y los marcadores de RYR1, y no se pudo identificar ninguna de las 5 mutaciones específicas del gen RYR1 en la familia. Fagerlund et al. (1996) concluyeron que debido a la heterogeneidad conocida de MHS y la posible heterogeneidad de CCD, es posible que 2 trastornos independientes estuvieran segregándose en la familia.

Tobin et al. (2001) reportaron el caso de un niño de 12 años que tuvo un episodio de hipertermia maligna después de anestesia general por fractura de brazo. Ocho meses más tarde, el niño se presentó después de jugar un partido de fútbol con hipertermia inducida por estrés, incluyendo diaforesis, debilidad y rigidez muscular, actividad convulsiva, paro respiratorio, fibrilación ventricular y acidosis. El examen postmortem no fue notable, pero se identificó una mutación en el gen RYR1 (180901.0004). El padre del paciente también portaba la mutación.

Manning et al. (1998) reportaron 2 familias con MHS. El proband en la primera familia tuvo inicio de una crisis de HM a la edad de 12 años mientras se sometía a cirugía oftálmica. Diez minutos después del inicio de la anestesia con halotano y succinilcolina, la temperatura corporal aumentó a 37,4 grados C, acompañada de mioglobinuria, espasmo de maseteros y arritmia ventricular. El nivel máximo de potasio fue de 4,8 mEq / l, y su nivel máximo de creatina-cinasa aumentó drásticamente. El paciente sobrevivió sin secuelas, aunque no se administró tratamiento con dantroleno. El proband de la segunda familia tuvo una crisis de HM con halotano y succinilcolina mientras se sometía a cirugía ortopédica por primera vez a la edad de 27 años. La temperatura máxima registrada durante la crisis fue de 39.2 grados C. La duración de la anestesia antes del desarrollo de la crisis de HM fue de 90 minutos. Otras características de la crisis incluyeron espasmo masetero, taquipnea inadecuada y taquicardia sinusal. La frecuencia cardíaca máxima se midió a 150 lpm y el nivel máximo de CK fue de más de 2.500 U/l. Ambos pacientes tenían una mutación en el gen RYR1 (180901.0010).

Sambuughin et al. (2001) reportaron 2 familias no emparentadas con MHS. El probanda de 1 familia presentó signos de HM potencialmente mortales cuando fue anestesiada para amigdalectomía a los 9 años de edad. La anestesia se indujo con tiopental sódico y se mantuvo con halotano. Al inyectarse succinilcolina para facilitar la intubación de la tráquea, la paciente desarrolló rigidez muscular esquelética global y no pudo abrir la boca. Dos hermanos tuvieron resultados positivos en las pruebas de contractura in vitro, al igual que el paciente. El probanda de la segunda familia desarrolló signos de HM cuando fue anestesiada para una genioplastia de aumento de avance maxilar-mandibular a los 15 años de edad. La anestesia se indujo con propofol y fentanilo, y la intubación nasotraqueal se realizó después de la aplicación tópica de lidocaína; la anestesia se mantuvo con isoflurano. Los signos de HM se desarrollaron entre 1 y 2 horas después de la inducción de la anestesia. Posteriormente, se encontró que la probanda y su hermana tenían respuestas de contractura in vitro inequívocamente positivas a la cafeína y al halotano. Los miembros afectados de ambas familias tenían la misma deleción de 3 bp en el gen RYR1 (180901.0017).

Guis et al. (2004) reportaron una familia numerosa en la que 17 pacientes fueron diagnosticados con MHS por TIVC. El trastorno se heredó en un patrón autosómico dominante. La biopsia muscular mostró una presencia inesperada de multiminicoros en 16 de los 17 pacientes (95%). Se observaron lesiones multimínicoras en los tipos de fibra tipo 1 y tipo 2. No se identificaron núcleos centrales. El análisis genético detectó heterocigosidad compuesta para 2 mutaciones sin sentido en el gen RYR1 (180901.0023 y 180901.0024) que segregaron con el fenotipo de la enfermedad. Solo 2 de los 17 pacientes tenían afectación muscular clínica. Guis et al. (2004) enfatizaron que el fenotipo en esta familia era sorprendentemente diferente de cualquier fenotipo reportado, demostrando un vínculo significativo entre MHS y miopatía multiminicore.

Sambuughin et al. (2009) encontraron que 3 de 6 hombres afroamericanos con rabdomiolisis de esfuerzo tenían mutaciones supuestas en el gen RYR1. La rabdomiolisis por esfuerzo se definió como necrosis muscular aguda con mialgias, inflamación muscular, aumento de la creatina quinasa sérica y mioglobinuria después de ejercicio físico intenso. Los 6 pacientes fueron diagnosticados con MHS después de la prueba de contractura de cafeína y halotano en una biopsia de músculo esquelético. Solo 1 de los pacientes tuvo un episodio clínico de hipertermia maligna durante la anestesia, pero no portaba una mutación patógena de RYR1. Los hallazgos sugieren que puede haber una relación entre rabdomiolisis de esfuerzo y MHS, y Sambuughin et al. (2009) sugirieron que algunos pacientes con rabdomiolisis de esfuerzo inexplicable podrían tener una mutación en el gen RYR1.

Síndrome de King

King et al. (1972) reportaron un grupo de pacientes con miopatía e hipertermia maligna que también tenían anormalidades físicas, incluyendo baja estatura, criptorquidia, pectus carinatum, lordosis lumbar, cifosis torácica y facies inusuales. Observaron que esta forma de HM, denominada síndrome de King, era probable que llamara la atención durante la cirugía correctiva. King y Denborough (1973) describieron a 4 niños no relacionados con una miopatía de progresión lenta, así como ptosis, baja estatura, orejas bajas, hipoplasia malar, deformidades esqueléticas y criptorquidia. Todos habían sido identificados después de episodios de hipertermia maligna en los que murieron 3 de los niños. La inteligencia era normal en todos los 4.

Isaacs y Barlow (1973) informaron de una familia con herencia dominante de hipertermia maligna y características dismórficas que incluían escoliosis, ptosis, estrabismo, dislocación de hombros y rótulas, pie cavo, deformidad del pectus, coeficiente intelectual por debajo del promedio y creatina quinasa elevada.

Pinsky (1972) y Kaplan et al. (1977) señaló que las características dismórficas de las personas con síndrome de King e hipertermia maligna se parecían a las observadas en el síndrome de Noonan (163950).

McPherson y Taylor (1981) reportaron un caso de síndrome de King en una niña y notaron que todos los casos anteriores habían sido en hombres. Saul et al. (1984) reportó una mujer afectada. Steenson y Torkelson (1987) reportaron un caso de síndrome de King en el que no había pectus carinatum ni criptorquidia; el paciente tenía retraso mental.

Isaacs y Badenhorst (1992) describieron lo que denominaron síndrome de King-Denborough en un adolescente blanco que desde su nacimiento tenía orejas bajas, paladar arqueado alto, testículos no descendidos y cavo de pes bilateral. Según se informa, el paciente tenía fiebre alta inexplicable en el período postoperatorio inmediato después de la cirugía por testículos no descendidos y cavo de pes. Durante la amigdalectomía a los 14 años, el paciente tuvo una crisis hipertérmica. El examen físico en ese momento mostró deformidad del pectus, cifoscliosis, fisuras palpebrales descendentes, labio superior largo, nariz protuberante y disminución del CI. Se incrementó la creatina-cinasa sérica, y la biopsia muscular mostró una variación en el tamaño de la fibra y algunas fibras desecantes y regeneradoras. Los estudios de tensión muscular confirmaron una mayor susceptibilidad a la hipertermia maligna. La madre de la paciente también tenía creatina quinasa sérica aumentada, pies arqueados altos y una prueba de tensión muscular positiva.

Chitayat et al. (1992) describieron un caso aislado en un niño de 9 años que tenía, además de las características habituales del síndrome de King, dilatación de los ventrículos cardíacos, la aorta y la arteria pulmonar. Aunque se pensaba que tenía una miopatía congénita y que tenía un aumento transitorio de los niveles de creatina-cinasa durante la anestesia, no se produjo hipertermia maligna. Chitayat et al. (1992) concluyeron que las manifestaciones del síndrome de King pueden ser el resultado de diferentes miopatías congénitas y que en todos los casos probablemente hay un mayor riesgo de hipertermia maligna.

Graham et al. (1998) revisaron los casos de 14 pacientes notificados anteriormente y describieron a un paciente nuevo, una niña de 7 años, con síndrome de King y los hallazgos únicos de eventración diafragmática, médula espinal atada y escasez grave de fibras musculares esqueléticas de tipo 2. Sugirieron que el síndrome de King representa un fenotipo que es común a varias miopatías congénitas de progresión lenta. Graham et al. (1998) comentaron que, aunque hay una superposición considerable con el síndrome de Noonan, no se había notificado ningún paciente con síndrome de King con la combinación de Noonan de hipertelorismo, pliegues epicánticos, linfedema, diátesis sangrante y defectos cardíacos característicos.

D’Arcy et al. (2008) informaron de una mujer de 27 años con síndrome de King-Denborough y susceptibilidad a la hipertermia maligna. Nació a término después de un embarazo complicado por la disminución de los movimientos fetales y la presentación de nalgas. Al nacer, se observó que tenía hipotonía, ptosis, paladar con arco alto, fúnebre prominente y escafocefalia. El padre y el abuelo paterno tenían ptosis congénita, pero no otros signos de enfermedad neuromuscular. Se sometió a cirugía por ptosis a los 2 y 9 años de edad sin complicaciones. La debilidad facial y proximal de las extremidades se hizo más evidente con la edad, y desarrolló cifoscoliosis, facies miopáticas con cara media plana, columela prominente y cuello palmeado. La EMG fue miopática y la creatina-cinasa sérica aumentó. A la edad de 15 años, desarrolló hipertermia durante la cirugía para reparar la escoliosis, y las pruebas musculares posteriores confirmaron la susceptibilidad a la hipertermia maligna. El análisis genético identificó una mutación heterocigota en el gen RYR1 (K33E; 180901.0038), lo que indica que las mutaciones en RYR1 representan cierta proporción de pacientes con este síndrome.

Kalow (1970) reportó un ampliamente afectado parientes exhibiendo herencia autosómica dominante de hiperpirexia maligna y se refirió a otros 11 casos de incidencia familiar. Señaló que la rigidez muscular es una característica del síndrome.

McPherson y Taylor (1982) informaron que 12 familias de Wisconsin segregaban MHS, algunas de las cuales se vieron ampliamente afectadas en un patrón de pedigrí dominante.

Ellis et al. (1978) y Nelson y Flewellen (1983) concluyeron que la hipertermia maligna exhibe herencia multifactorial.

Denborough (1977) desarrolló una prueba de contractura in vitro (TCIV) para la hipertermia maligna utilizando un pequeño segmento de músculo esquelético de pacientes. La cafeína, el halotano, la succinilcolina y el aumento del potasio indujeron contracciones exageradas. Un fármaco similar a la dilantin inhibió la respuesta de halotano y la contracción basal in vitro, y presumiblemente podría tener valor profiláctico in vivo. Denborough (1977) señaló que la CPK alta y la emaciación muscular eran útiles para identificar a las personas subclínicas afectadas.

Ball y Johnson (1993) sugirieron que solo alrededor del 50% de las familias con hipertermia maligna tienen una mutación del gen RYR1 del músculo esquelético en 19q13.1-q13.2. Por lo tanto, las pruebas presintomáticas basadas en marcadores de ADN se pueden ofrecer solo a un número limitado de familias donde se ha demostrado claramente la vinculación con marcadores de esa región.

Hogan (1997) señaló que la normotermia no descarta el diagnóstico de hipertermia maligna. La hipertermia puede ser un signo tardío, como en el ensayo descrito por Monnier et al. (1997).

Anetseder et al. (2002) propusieron una prueba mínimamente invasiva para la susceptibilidad a la hipertermia maligna como sustituto de la prueba de contractura, que requiere una muestra de biopsia muscular abierta. Postularon que la inyección intramuscular de cafeína aumenta la presión local de dióxido de carbono en individuos susceptibles a la hipertermia, pero no en aquellos que no son absorbibles o en individuos sanos. Midieron la presión de dióxido de carbono en el músculo recto femoral durante la estimulación local con inyecciones de cafeína en 12 pacientes susceptibles a hipertermia maligna, en 8 individuos no absorbibles y en 7 controles sanos. Se observó una separación limpia en los valores de presión de dióxido de carbono entre individuos susceptibles y no susceptibles.

Monnier et al. (2005) informaron los resultados de estudios de correlación realizados con datos moleculares, farmacológicos, histológicos y funcionales obtenidos de 129 familias de MHS confirmadas por TCIV y 46 familias de MHS potenciales. Un análisis molecular exhaustivo identificó una variante en el 60% de las familias de MHS con pruebas de TIV positivas. Utilizando el análisis funcional, Monnier et al. (2005) asignaron un papel causal a 7 mutaciones de RYR1 que propusieron agregar al panel de mutaciones de MHS utilizadas para pruebas genéticas. Las pruebas de TIV en 196 pacientes con MHS confirmados genéticamente dieron como resultado una sensibilidad del 99,5%. Se establecieron diagnósticos positivos/negativos para la mutación de la TCIV en el 3,1% de los 160 pacientes evaluados que no portaban la mutación familiar, aunque los autores sugirieron la posibilidad de un segundo rasgo de MHS en esas familias.

Nelson y Flewellen (1983) observaron que el dantroleno sódico es el principal agente terapéutico específico para la hipertermia maligna. ‘Dantrium’ se puede administrar por vía intravenosa. La administración oral de dantroleno ha sido aprobada por la FDA para la administración oral profiláctica antes de la cirugía. El dantroleno se usa para la espasticidad crónica y su eficacia en la hipertermia maligna parece estar relacionada con su acción en el músculo esquelético, donde asocia el acoplamiento excitación-contracción, probablemente al interferir con la liberación de Ca(2+) del retículo sarcoplásmico.

Schmitt et al. (1974) reportaron una familia en la que 2 niños habían muerto de hipertermia maligna. La biopsia de músculo esquelético del padre y el hermano de los propositos mostró una disminución de la adenilato quinasa muscular (AK2; 103020). Schmitt et al. (1974) sugirieron que la hipertermia maligna puede desarrollarse en pacientes con AK2 disminuido debido a la incapacidad de regenerar ATP. En 3 sobrevivientes de hipertermia maligna y en 5 familiares de sobrevivientes que mostraron una prueba positiva de contractura de cafeína, Cerri et al. (1981) no encontraron deficiencia de adenilato ciclasa muscular. En contraste, Willner et al. (1981) encontraron que la actividad de la adenilato ciclasa y el contenido de AMP cíclico era anormalmente alto en el músculo esquelético de pacientes con hipertermia maligna. Sugirieron que la modificación secundaria de la fosforilación de proteínas podría explicar las anomalías observadas de la activación de la fosforilasa y la función del retículo sarcoplásmico en el trastorno.

Observando que el MHS en el cerdo (ver MODELO ANIMAL) está unido a la glucosa fosfato isomerasa (GPI; 172400) que pertenece a un grupo de enlace conservado en vertebrados, McCarthy et al. (1989, 1990) investigaron el cromosoma 19 humano, que transporta el gen GPI, en varias familias con MHS. Encontraron que MHS está estrechamente vinculado a CYP2A (122720) (lod máximo de 5,65 a theta = 0) y está flanqueado por APOC2 (608083) y el marcador de ADN S9. Los autores concluyeron que tanto el MHS humano como el porcino se deben a mutaciones en genes homólogos.

MacLennan et al. (1990) reportaron la vinculación de varias familias de MHS a marcadores del cromosoma 19, incluidos marcadores dentro del gen RYR1 (puntuación lod de 4,20) a una distancia de vinculación de 0,0 cm. Los autores concluyeron que el defecto básico en el MHS reside en el gen RYR1. MacKenzie et al.Observaron que el gen RYR1 se asigna al cromosoma 19q, que es sintenico al gen candidato para hipertermia maligna en el cromosoma porcino 6. (1990) también sugirieron que el gen RYR1 puede ser la causa del MHS humano.

Heterogeneidad genética

En 3 familias no emparentadas con MHS, Levitt et al. (1991) excluyeron la vinculación del fenotipo MHS a loci en 19q13.1, lo que indica heterogeneidad genética. Fagerlund et al. (1992) estudiaron 8 familias suecas de HM con respecto a un BANI RFLP del gen RYR1 (llamado por ellos CCR para el canal de liberación de calcio del retículo sarcoplásmico). Tres de las familias fueron informativas para la vinculación genética y 2 de ellas mostraron recombinantes, lo que indica que la mutación en esas familias no estaba en el gen RYR1. Deufel et al. (1992) e Iles et al. (1992) excluyó la vinculación estrecha con el RYR1 en 2 familias de MHS bávaras con MHS y en 2 familias adicionales de MHS, respectivamente. El trabajo de Levitt et al. (1992) sugirieron que al menos 3 loci separados son responsables de la susceptibilidad a la hipertermia maligna.

Porque en algunos pedigríes los datos fenotípicos y genotípicos son discordantes, Robinson et al. (2000) sugirieron que la susceptibilidad a la hipertermia maligna depende de los efectos de más de un gen. Utilizando la prueba de desequilibrio de transmisión en un estudio de familias nucleares de 130 HM, evaluaron la afectación de 8 loci candidatos a hipertermia maligna: RYR1, CACNA1S (114208), CACNA2D1 (114204), MHS4 (600467), MHS6 (601888), LIPE (151750), DM1 (160900), y distrofina (300377). Los autores concluyeron que los resultados indicaron que la variación en más de un gen influye en la susceptibilidad a la HM en familias individuales. Utilizando datos de estratificación familiar, Robinson et al. (2003) confirmaron un papel en la susceptibilidad a la HM de los loci en los cromosomas 5 y 7 en familias vinculadas a RYR1, con una influencia menos clara de los cromosomas 1 y 3.

En varias razas porcinas que exhibieron herencia de hipertermia maligna, Otsu et al. (1991) y Fujii et al. (1991) identificaron una mutación A615R en el gen Ryr1. En 1 de 35 familias canadienses con hipertermia maligna, Gillard et al. (1991) identificaron heterocigosidad para la misma mutación, que es A614R (180901.0001) en humanos.

En pacientes con hipertermia maligna, Manning et al. (1998) identificaron 4 mutaciones adyacentes en el gen RYR1: R2163C (180901.0010), R2163H (180901).0011), V2168M (180901.0013) y T2206M (180901.0014).

Monnier et al. (2005) identificaron 11 nuevas variantes en el gen RYR1 en miembros afectados de familias con MHS1. La mayoría de las mutaciones se agruparon en los dominios MH1 y MH2 del gen RYR1.

Síndrome de King-Denborough

En un paciente con síndrome de King-Denborough, D’Arcy et al. (2008) identificaron una mutación heterocigota en el gen RYR1 (180902.0038).

Nelson y Flewellen (1983) citaron una frecuencia de hipertermia maligna de 1 de cada 15.000 administraciones anestésicas a niños y de 1 de cada 50.000 a 100.000 en adultos.

Hogan (1997) declaró que la incidencia internacional de hipertermia maligna era de 1 de cada 50.000 anestésicos. Los niños están en riesgo especial, con aproximadamente 1 de cada 5.000 a 10.000 anestésicos pediátricos que usan fármacos desencadenantes complicados por hipertermia maligna. Una mayor incidencia se encuentra en poblaciones geográficamente definidas, como los residentes del centro-norte de Wisconsin, los habitantes aborígenes de Carolina del Norte, los habitantes de los valles en partes de Austria y los descendientes de colonos en Quebec.

Ohnishi y Ohnishi (1994) editaron un tratado completo de múltiples autores sobre hipertermia maligna. La historia de la Asociación de Hipertermia Maligna de los Estados Unidos y la Asociación Británica de Hipertermia Maligna se relató en capítulos separados.

La hipertermia maligna que se produce sobre la base de un defecto genético en cerdos de raza autóctona no solo es clínicamente idéntica al síndrome humano, sino también idéntica en muchas de las características bioquímicas (Britt y Kalow, 1970). Smith y Bampton (1977) concluyeron que el síndrome de hipertermia maligna es autosómico recesivo en cerdos.

Foster et al. (1989) mostraron que el retículo sarcoplásmico del músculo de cerdos con susceptibilidad a hipertermia maligna era deficiente en inositol 1,4,5-trifosfato fosfatasa, lo que conduce a altas concentraciones intracelulares de inositol 1,4,5-trifosfato fosfatasa e iones de calcio. El halotano inhibió la enzima y aumentó aún más las concentraciones de inositol mioplasmático 1,4,5-trifosfato y iones de calcio, lo que produjo las características clínicas de la hipertermia maligna.