DISCUSIÓN
Este informe muestra que durante una mediana de 15 años después del diagnóstico de diabetes tipo 2, el 38% de los participantes del UKPDS desarrollaron albuminuria y el 29% desarrollaron insuficiencia renal. Es importante destacar que una proporción sustancial de pacientes desarrolló un desenlace, pero no el otro. Mientras que la presión arterial sistólica, el origen étnico indio-asiático, la excreción urinaria de albúmina y la creatinina plasmática fueron factores de riesgo para la albuminuria y la insuficiencia renal, otros factores de riesgo para estos dos desenlaces fueron distintos. Estos hallazgos son consistentes con el concepto de que la albuminuria y la insuficiencia renal pueden no reflejar necesariamente la misma patología subyacente en la diabetes tipo 2.
El hallazgo de que casi el 40% de los pacientes con UKPDS desarrollaron albuminuria durante >20 años después del diagnóstico de diabetes tipo 2 es comparable a los datos anteriores del Wisconsin Epidemiologic Study of Diabetic Retinopathy (WESDR) (14). En el WESDR, a los 15 años del diagnóstico de diabetes, 45,2% de los participantes habían desarrollado albuminuria. Aunque confirma el alto riesgo de albuminuria en pacientes con diabetes tipo 2, este análisis también demuestra una alta incidencia (29%) de insuficiencia renal en esta población de pacientes. Se observa un grado significativo de discordancia entre el desarrollo de albuminuria y la insuficiencia renal. De los pacientes que desarrollaron insuficiencia renal, el 61% no tenía albuminuria de antemano y el 39% nunca desarrolló albuminuria durante el estudio. De los pacientes que desarrollaron albuminuria, solo el 24% desarrolló posteriormente insuficiencia renal durante el estudio. Por lo tanto, estos datos no apoyan el paradigma clásico de la albuminuria que siempre precede a la insuficiencia renal en la progresión de la enfermedad renal diabética.
La albuminuria se utiliza clínicamente como marcador de riesgo nefropático en la diabetes tipo 2 (2). Sin embargo, recientemente se ha reconocido que la probabilidad de progresión a macroalbuminuria en sujetos microalbuminúricos no es tan alta como se creía (2), y se observan tanto estabilización de microalbuminuria sin progresión como regresión de albuminuria (2,15,16). Además, se han documentado lesiones estructurales renales subyacentes que abarcan un amplio rango de gravedad tanto en pacientes normoalbuminúricos como microalbuminúricos (2,17). Además, en un análisis transversal de la Tercera Encuesta Nacional de Examen de Salud y Nutrición, el 30% de los adultos con diabetes tipo 2 e insuficiencia renal crónica no presentaron albuminuria ni retinopatía, características que se presumen indicativas de glomeruloesclerosis diabética clásica (18). Estos hallazgos sugieren que la microalbuminuria por sí sola puede no proporcionar una identificación óptima de los pacientes con diabetes tipo 2 con mayor riesgo de insuficiencia renal, por lo que es necesaria la identificación de otros factores de riesgo. Además, es necesario distinguir entre los factores de riesgo de albuminuria y los de insuficiencia renal.
Los factores de riesgo más asociados para albuminuria incidente fueron la presión arterial sistólica, los triglicéridos plasmáticos, la albúmina urinaria y el origen étnico indio-asiático. La importancia central de la presión arterial como factor de riesgo tanto para la albuminuria como para la insuficiencia renal en la diabetes tipo 2 ha sido bien documentada en estudios observacionales previos (19,20). Además, la terapia antihipertensiva ha demostrado reducir la incidencia de albuminuria y preservar la función renal en ensayos clínicos, incluido el UKPDS (21-23). En contraste con la presión arterial, los triglicéridos plasmáticos han mostrado asociaciones inconsistentes con proteinuria incidente y disfunción renal en cohortes de población y diabéticos (24-29). En estudios prospectivos en diabetes tipo 2, un cociente elevado de triglicéridos a HDL se ha asociado de forma independiente con la progresión de la microalbuminuria (30), mientras que la hipertrigliceridemia ha predicho la necesidad de una futura terapia de reemplazo renal (31). Por otro lado, sin embargo, algunos investigadores no han encontrado una asociación independiente entre los triglicéridos y los resultados renales, con relaciones univariadas abolidas en el ajuste multivariante (19,32). En comparación con estudios anteriores en diabetes tipo 2, es importante tener en cuenta que el análisis actual implica una población de pacientes más grande con un seguimiento más prolongado y una caracterización clínica y metabólica extensa, lo que permite un ajuste multivariado más completo. Además, la concentración plasmática de triglicéridos en ayunas emergió consistentemente como un fuerte determinante independiente tanto de la microalbuminuria como de la macroalbuminuria. Los hallazgos actuales apoyan el papel de la hipertrigliceridemia en la fisiopatología temprana de la albuminuria en la diabetes tipo 2. De acuerdo con este concepto, el fenofibrato disminuyó la progresión a microalbuminuria en pacientes con diabetes tipo 2, tanto en el estudio de Intervención en Diabetes Aterosclerosis (33) como en el estudio FIELD (Intervención con Fenofibrato y Reducción de Eventos en Diabetes) (34).
Otros estudios han identificado la albúmina urinaria basal como un factor de riesgo independiente para el desarrollo de albuminuria (35,36) e insuficiencia renal (37,38). En cambio, el origen étnico indio-asiático no ha estado implicado anteriormente en este contexto. Se ha estimado previamente un aumento de la incidencia de insuficiencia renal en U.K. Pacientes indios-asiáticos con diabetes tipo 2 (39). Además, los estudios transversales han mostrado una mayor prevalencia de microalbuminuria en asiáticos indios en comparación con caucásicos, tanto en diabetes tipo 2 como en cohortes poblacionales (40,41). El informe actual confirma estas observaciones anteriores y demuestra que el origen étnico indio-asiático está asociado de forma independiente con el desarrollo de albuminuria e insuficiencia renal en la diabetes tipo 2.
Los estudios prospectivos previos han identificado varios otros factores de riesgo para la albuminuria incidente en la diabetes tipo 2, incluyendo la edad, el sexo masculino, la duración de la diabetes, el tabaquismo, la obesidad y la presencia de retinopatía (16,19,20,35,42,43). Aunque confirma la naturaleza multifactorial del perfil de riesgo subyacente a la albuminuria, el análisis actual también ha identificado el recuento de glóbulos blancos como un factor de riesgo independiente para la microalbuminuria, aunque no para la macroalbuminuria. Este hallazgo plantea la posibilidad de que la inflamación subclínica pueda contribuir a la albuminuria incidente. De hecho, tanto la diabetes tipo 2 como la enfermedad vascular aterosclerótica se han caracterizado como estados de inflamación crónica de bajo grado, como se manifiesta por el aumento de las concentraciones séricas de biomarcadores inflamatorios, incluidos los leucocitos (44,45). Mientras que el recuento de leucocitos se ha asociado prospectivamente con ECV incidente (46), su relevancia para la enfermedad microvascular en la diabetes tipo 2 ha recibido una atención limitada hasta la fecha. Tres estudios han reportado una asociación transversal entre el recuento de leucocitos periféricos y la excreción urinaria de albúmina en diabetes tipo 2 (47-49). El informe actual demuestra además una relación prospectiva independiente entre el recuento basal de leucocitos y la microalbuminuria incidente. Aunque los mecanismos biológicos subyacentes a esta asociación aún no se han dilucidado, cabe señalar que los leucocitos activados secretan una variedad de citocinas potencialmente nefrotóxicas y pueden promover el estrés oxidativo (47,48).
Los factores de riesgo más asociados para el aclaramiento de creatinina ≤60 ml / min por 1,73 m2 fueron la creatinina plasmática, la presión arterial sistólica, la edad, el sexo femenino, la altura y la disminución de la circunferencia de la cintura. Tanto la creatinina sérica como la presión arterial se han asociado de forma independiente con el desarrollo de insuficiencia renal en estudios previos (32,39). Aunque ambos fueron factores de riesgo para albuminuria e insuficiencia renal en el análisis actual, al igual que el origen étnico indio-asiático y la albúmina urinaria, las asociaciones con el sexo y la circunferencia de la cintura destacan las diferencias sustanciales entre los perfiles de factores de riesgo respectivos para albuminuria e insuficiencia renal. De hecho, el sexo y la circunferencia de la cintura mostraron asociaciones paradójicas con estos resultados, con el sexo masculino y el aumento de la obesidad central vinculado a la albuminuria y con el sexo femenino y la disminución de la circunferencia de la cintura asociada a la insuficiencia renal. Aunque la base de estas diferencias no está clara, la discordancia entre sus respectivos perfiles de factores de riesgo puede reflejar diferencias fisiopatológicas entre la albuminuria y la insuficiencia renal. En el análisis genético de participantes del UKPDS, un único polimorfismo en el locus del gen paraoxonasa-2 se asocia paradójicamente con un mayor riesgo de albuminuria, pero una menor probabilidad de insuficiencia renal (50). Estos hallazgos también apoyan la noción de discordancia entre estos dos resultados.
Las fortalezas de este estudio incluyen el diseño prospectivo, que aseguró que la medición de los factores de riesgo precedió al desarrollo de albuminuria e insuficiencia renal; el reclutamiento de pacientes en el momento del diagnóstico de diabetes tipo 2, de manera que los factores de riesgo identificados puedan reflejar eventos tempranos en la fisiopatología de la enfermedad renal; y la gran población de estudio y el seguimiento prolongado, que proporcionaron suficiente poder para evaluar numerosos factores de riesgo. Además, el requisito de dos pruebas anormales consecutivas al definir los resultados ayudó a mejorar la especificidad. De manera similar, la evaluación de dos resultados de albuminuria y dos resultados de insuficiencia renal de diferente gravedad respalda la solidez de la identificación de los factores de riesgo, ya que se han identificado los factores implicados en ambos análisis relevantes. Sin embargo, hubo relativamente pocos eventos de macroalbuminuria o duplicación de creatinina y poder insuficiente para examinar los posibles efectos de la terapia aleatorizada.
Una limitación potencial del estudio actual es la falta de capacidad para explicar la posible regresión de la albuminuria a lo largo del tiempo. Una segunda limitación es que el uso de inhibidores de la ECA no se abordó específicamente en este análisis. La inhibición de la ECA se ha asociado con una disminución de la incidencia de microalbuminuria en pacientes con diabetes tipo 2 e hipertensión (51). Sin embargo, en el estudio de control de la presión arterial UKPDS, no hubo diferencia en la eficacia de captopril y atenolol en la reducción de la incidencia de complicaciones de la diabetes, incluida la albuminuria (52).
En conclusión, en una mediana de 15 años a partir del diagnóstico de diabetes tipo 2, casi el 40% de los pacientes con UKPDS desarrollaron albuminuria y casi el 30% desarrollaron insuficiencia renal. Muchos pacientes desarrollaron uno de estos resultados, pero no el otro. Mientras que la presión arterial sistólica, el origen étnico indio-asiático, la excreción urinaria de albúmina y la creatinina plasmática fueron factores de riesgo para la albuminuria y la insuficiencia renal, otros factores de riesgo para estos dos desenlaces fueron distintos. Estos hallazgos son consistentes con el concepto de que la albuminuria y la insuficiencia renal no están inexorablemente relacionadas en la diabetes tipo 2.