VICTORIA, B. C.-En el debate sobre la duración óptima de la terapia con metimazol para la enfermedad de Graves, los hallazgos de un nuevo ensayo aleatorizado y controlado reportado en la reunión anual de la Asociación Americana de Tiroides inclinan la balanza a favor de la terapia a largo plazo.
La tasa de recaída entre los pacientes que permanecieron en el medicamento a largo plazo, durante una mediana de 96 meses, fue de aproximadamente un tercio de la de los pacientes que se detuvieron después de 18 meses, informó el investigador principal Fereidoun Azizi, MD, del Centro de Investigación Endocrina, Instituto de Investigación de Ciencias Endocrinas, Universidad de Ciencias Médicas Shahid Beheshti, Teherán. Los pacientes que permanecieron en el medicamento a largo plazo no experimentaron ningún efecto adverso durante ese tiempo, aunque solo aquellos que pudieron tolerar el medicamento inicialmente fueron aleatorizados.
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Dr. Fereidoun Azizi
«El tratamiento a largo plazo con dosis bajas de metimazol durante 60-120 meses es un tratamiento seguro y efectivo para el hipertiroidismo de Graves y se acompaña de tasas de remisión mucho más altas que las habituales de 18-24 meses de tratamiento con metimazol», resumió.
Puede haber dos explicaciones para este beneficio de la terapia a largo plazo, según el Dr. Azizi. La terapia a largo plazo puede alterar la señalización molecular y los subconjuntos celulares relacionados con el sistema inmunitario, tanto en el timo como en la periferia, y, en última instancia, cambiar el curso de la enfermedad. Por otro lado, establecer y mantener el eutiroidismo durante un período prolongado de tiempo puede sofocar la respuesta autoinmune.
«Estamos analizando esto en profundidad y también en algunos de los para dilucidar el mecanismo detrás de nuestros sorprendentes hallazgos», dijo.
Uno de los copresidentes de la sesión, Yaron Tomer, MD, presidente del departamento de medicina y la Cátedra Anita y Jack Saltz de Investigación de Diabetes en el Centro Médico Montefiore, Nueva York, comentó: «Hoy en día se está alejando del yodo radiactivo, muchos pacientes no quieren yodo radiactivo, y ahora hacemos más cirugías debido a eso. Así que esto abre una nueva opción que no teníamos antes.»
Dr. Yaron Tomer
Al mismo tiempo, debe tenerse en cuenta el potencial de toxicidad rara pero grave del metimazol, especialmente para ciertos pacientes, como los que viajan con frecuencia. «Eso es a veces una consideración cuando alguien está a largo plazo, porque incluso si no desarrolla agranulocitosis, puede desarrollar síntomas que lo sugieren, creando ansiedad innecesaria. En aquellos casos en los que esto no es un problema, el tratamiento a largo plazo podría ser otra opción nueva que no teníamos antes.»
La otra copresidenta de la sesión, Catherine A. Dinauer, MD, endocrinóloga pediátrica y clínica en el Yale Pediatric Thyroid Center, New Haven, Conn., señaló que la duración de la terapia aparece con frecuencia en su práctica.
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Dra. Catherine A. Dinauer
«Es similar que hay una especie de movimiento, si podemos, para mantener a los niños en tratamiento potencialmente más tiempo porque a veces los niños son demasiado pequeños o preferimos no hacer terapia definitiva cuando tienen menos de 10 años de edad, y queremos ganar algo de tiempo. Así que esto es algo tranquilizador de que probablemente sea seguro hacerlo, siempre y cuando sean compatibles, no tengan toxicidad, ese tipo de cosas. Y existe la posibilidad de que quizás más de ellos entren en remisión durante un largo período de tiempo», dijo. «Creo que solo nos dice que tenemos que ser más pacientes, tal vez, con cuánto tiempo tratamos a estos pacientes.»
Detalles del estudio
La recaída del hipertiroidismo después de la interrupción de los medicamentos antitiroideos sigue siendo problemática, señaló el Dr. Azizi al presentar el estudio.
«Muchos de los principales artículos han señalado que el tratamiento prolongado con medicamentos antitiroideos en realidad no influye en la tasa de remisión de Graves, y por lo tanto, la mayoría de nosotros los tratamos durante entre 12 y 24 meses con medicamentos antitiroideos, y luego dejamos de tomar el medicamento», dijo. Sin embargo, estudios recientes y en particular un metanálisis (Tiroides. 2017; 27: 1223-31) sugieren que puede haber una ventaja de la terapia a largo plazo.
Dr. Azizi y coinvestigadores reclutaron para su ensayo a 302 pacientes consecutivos de una sola clínica que tenían la enfermedad de Graves no tratada y comenzaron con terapia de metimazol (Tapazol).
Los 258 pacientes que completaron 18 meses de terapia fueron aleatorizados para suspender el medicamento o continuar con una dosis de mantenimiento a largo plazo, durante 60-120 meses, de forma ciego simple. (Los otros 44 pacientes se retiraron debido principalmente a efectos secundarios, recaída y pérdida de seguimiento.)
Los pacientes del grupo de terapia a largo plazo permanecieron con el medicamento durante una mediana de 96 meses. La decisión sobre cuándo parar específicamente en este grupo fue guiada por los resultados de las pruebas de función tiroidea y el estado clínico y las preferencias de los pacientes, según el Dr. Azizi.
La tasa de recaída a los 48 meses de suspender el metimazol fue del 51% entre los pacientes del grupo de terapia a corto plazo, pero solo del 16% entre los pacientes del grupo de terapia a largo plazo (P menor o igual a .001). «Definitivamente, esto parece una cura para la enfermedad si consideramos esta incidencia muy baja de recaídas», comentó.
Dentro del grupo tratado a largo plazo, los pacientes que experimentaron y no experimentaron recaída fueron estadísticamente indistinguibles con respecto a las tendencias temporales en los niveles de triyodotironina (T3), tiroxina libre (T4), hormona estimulante de la tiroides (TSH) y anticuerpo receptor de hormona estimulante de la tiroides (TRAb).
Además, la dosis diaria de terapia con metimazol necesaria para mantener los niveles de TSH en el rango normal disminuyó de manera similar con el tiempo, a aproximadamente la mitad de la dosis inicial, independientemente de si los pacientes tuvieron una recaída o no.
«Al final del tratamiento, la mayoría de los pacientes estaban tomando menos de 5 mg/día de metimazol», informó el Dr. Azizi. «Algunos pacientes necesitaban solo dos o tres pastillas de 5 mg de metimazol por semana, y es muy interesante saber que después de continuar, definitivamente tienes más respuesta al metimazol.»
Los análisis multivariados mostraron que en el grupo de terapia a corto plazo, los factores de riesgo de recaída fueron la edad, el sexo y los niveles de T3, TSH y TRAb al final del tratamiento. En el grupo de terapia a largo plazo, los factores de riesgo fueron los niveles de T4 y TSH libres al final del tratamiento.
«Actualmente estamos realizando un análisis más profundo de los marcadores genéticos, que incluye subtipos de SNPs y HLA en estas muestras para evaluar cualquier posible asociación entre las tasas de recaída y los antecedentes genéticos», señaló el Dr. Azizi. «Sin embargo, el problema es el bajo número de pacientes que han tenido una recaída a largo plazo.»
Durante los primeros 18 meses de terapia con metimazol, 16 pacientes tuvieron efectos adversos en los primeros 2 meses (14 tuvieron reacciones cutáneas y 2 tuvieron elevación de enzimas hepáticas). Sin embargo, no hubo complicaciones graves, como agranulocitosis.