Se sabe desde hace tiempo que los pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas desarrollan signos y síntomas neurológicos con mayor frecuencia ; sin embargo, muchos cánceres , incluidos otros tumores pulmonares, timoma , enfermedad de Hodgkin , otros linfomas, carcinoma testicular, ovárico y de mama, también pueden causar síndromes neurológicos paraneoplásicos.
La forma exacta en que los cánceres producen síntomas neurológicos paraneoplásicos se comprende de forma incompleta. El desarrollo de estos síndromes no se debe a una invasión tumoral directa. El mecanismo parece ser la expresión de antígenos onconeurales por las células cancerosas que producen autoinmunidad. Los anticuerpos paraneoplásicos clásicos están dirigidos a antígenos intracelulares y pueden no ser directamente patógenos. Los experimentos de transferencia pasiva generalmente no han tenido éxito. Sin embargo, los anticuerpos dirigidos contra antígenos expuestos, a saber, los receptores ganglionares de acetilcolina y los canales de calcio y potasio controlados por voltaje, parecen ser más directamente patógenos. Con estos tipos de anticuerpos, varios experimentos de transferencia pasiva han sido positivos, confirmando el efecto patógeno directo de los anticuerpos.
Los autoanticuerpos a estas proteínas de membrana expuestas extracelularmente a menudo se producen sin una malignidad subyacente. Todavía se debe realizar una búsqueda de una neoplasia maligna, pero estas afecciones pueden ocurrir a través de un proceso autoinmune idiopático.
Se han descrito muchos anticuerpos antineuronales hasta la fecha, y cada año se describen nuevos anticuerpos. A veces, se encuentra más de 1 tipo de anticuerpo en un solo paciente, y el mismo tipo de anticuerpo puede estar asociado con síndromes muy diferentes en otros pacientes. También es completamente posible que un paciente que carece de autoanticuerpos identificables, pero tiene un tumor conocido por expresar epítopos similares a estructuras neuronales (por ejemplo, cáncer de pulmón de células pequeñas), pueda sufrir de disfunción autonómica paraneoplásica debido a un anticuerpo que no se ha identificado.
La disfunción autonómica puede ocurrir cuando este proceso autoinmune causa suficiente daño al sistema nervioso autónomo. Se dispone de datos limitados sobre el ataque inmunitario a las neuronas preganglionares o a las vías autonómicas centrales. Los cambios patológicos típicos incluyen infiltrados linfocíticos y esposado vascular; como se muestra en la imagen de abajo de un caso de encefalomieloneuropatía anti-Hu. Ataques similares a las neuronas autonómicas postgangliónicas y mientéricas pueden ocurrir con anticuerpos antineuronales.
Neuropatía autónoma paraneoplásica. Secciones del sistema nervioso central de un paciente con fallo autonómico, carcinoma de células de avena de pulmón y título positivo de anticuerpos anti-HU teñidos con hematoxilina y eosina (H&E). (a) Olivo inferior que muestra un grupo de células mononucleares (punta de flecha); (b) hipocampo que muestra infiltrado mononuclear perivascular (punta de flecha); (c) sección del cerebro medio que muestra un vaso encerrado en un infiltrado mononuclear; (d) cuerno ventral de la médula espinal torácica que muestra grupos de células mononucleares alrededor de neuronas motoras degenerativas (puntas de flecha). Las barras de aumento indican 100 mm. La barra en b se aplica también a a y la barra en d también se aplica a c. Los síndromes mejor comprendidos que involucran disfunción autonómica paraneoplásica son la gangliopatía autonómica autoinmune paraneoplásica (AAG), la neuropatía sensorial paraneoplásica y/o la neuronopatía, la encefalomieloneuropatía paraneoplásica y el síndrome miasténico de Lambert-Eaton.
Anticuerpos anti-receptores ganglionares de acetilcolina
Estos anticuerpos dirigidos a la acetilcolina nicotínica en receptores que contienen la subunidad α3 expresada en ganglios simpáticos y parasimpáticos causan GAA paraneoplásico. Los anticuerpos del receptor ganglionar de acetilcolina no se unen a los receptores musculares de acetilcolina y no se sabe que causen miastenia grave (MG). Estos anticuerpos antiganglionarios del receptor de acetilcolina son probablemente directamente patógenos y tienen un cuadro clínico asociado que generalmente se caracteriza por fallo autonómico. Solo alrededor de 20% de los casos de AAG parecen ser de origen paraneoplásico , relacionados con carcinoma de pulmón de células pequeñas, timoma, carcinoma de vejiga y carcinoma rectal ; muchos de los casos restantes parecen ser análogos postinfecciosos al síndrome de Gullian-Barre. Se ha notificado un caso de AAG paraneoplásico coexistiendo con anticuerpos contra los receptores musculares de acetilcolina.
Anti-Hu
Los anticuerpos Anti-Hu (que también se denominan anticuerpos nucleares antineuronales tipo 1 ) son los segundos más pertinentes para la disfunción autonómica; y a menudo se observan en el entorno del cáncer de pulmón de células pequeñas. Estos anticuerpos también se pueden observar en el cáncer de pulmón de células no pequeñas, el neuroblastoma y los trastornos malignos del tracto gastrointestinal, la próstata, la mama, la vejiga, el riñón, el páncreas, los testículos y los ovarios. La respuesta autoinmune se dirige al antígeno Hu, una secuencia de ARN m rica en AU 3’no traducida que expresan muchas células de cáncer de pulmón de células pequeñas y todas las neuronas.
Los anticuerpos contra el antígeno onconeuronal de la Hu pueden afectar a casi cualquier parte del sistema nervioso central (SNC) o del sistema nervioso periférico. El anticuerpo anti-Hu se asocia con mayor frecuencia con una neuronopatía sensorial paraneoplásica, que implica la destrucción de las neuronas sensoriales primarias. Cuando el anti-Hu está presente, alrededor del 25% de los pacientes tienen alguna forma de disautonomía, con mayor frecuencia manifestaciones gastrointestinales. Este anticuerpo es útil para el diagnóstico, pero el papel exacto de la inmunidad humoral en la causa de la degeneración neural sigue siendo incierto.
Receptor anti-NMDA
Se ha descubierto recientemente que un anticuerpo contra el receptor NMDA está asociado con psicosis, convulsiones e inestabilidad autónoma. En una serie de casos, se encontró que era la causa del 4% de los casos de encefalitis. El anticuerpo se encuentra en el líquido cefalorraquídeo (LCR) en el 94% de los casos. En una serie de casos, se encontró que 55% de los pacientes tenían un teratoma que contenía tejido neural con receptores NMDA expresados. Por lo general, el tumor es un teratoma ovárico; sin embargo, también se notificaron tumores de células germinativas testiculares, neuroblastoma y linfoma de Hodgkin. Existe cierta evidencia de que la encefalitis por anticuerpos del receptor NMDA puede dar lugar a una desregulación del nódulo sinusal mediada centralmente, incluida una parada cardíaca.
Anti-VGCC
En el síndrome miasténico de Lambert-Eaton (LEMS), están presentes anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje de tipo P/Q (VGCC). Estos anticuerpos conducen a una alteración de la liberación de calcio presináptico en la unión neuromuscular, lo que resulta en debilidad muscular predominantemente proximal. Estos anticuerpos no solo bloquean los canales de calcio dependientes del voltaje en la unión neuromuscular, sino que también los bloquean en las terminales nerviosas parasimpáticas y simpáticas, creando así insuficiencia autonómica y síntomas autonómicos. Este síndrome se asocia con neoplasias malignas en un 50-60% de las veces, por lo general con cáncer de pulmón de células pequeñas, pero también con cáncer de pulmón de células no pequeñas, timoma maligno, linfoma, leucemia y carcinomas de mama, próstata, laringe y vesícula biliar. La disfunción autonómica en los LEM es normalmente leve.
Otros anticuerpos paraneoplásicos
La proteína mediadora de respuesta a colapsina (CRMP-5), también conocida como CV-2, es otro anticuerpo paraneoplásico que tiene disfunción autonómica asociada en el 33% de los casos. El CRMP-5 se observa con mayor frecuencia con cáncer de pulmón de células pequeñas. El anticuerpo de células de Purkinje-2 (PCA-2) causa con frecuencia degeneración cerebelosa, pero también puede estar asociado con insuficiencia autonómica. Los anticuerpos contra la sinaptofisina pueden estar asociados con cáncer de pulmón y trastornos gastrointestinales del plexo mientérico. Se ha notificado que los anticuerpos del canal de potasio activado por voltaje (VGKC) causan fallo autonómico en el 33% de los casos. Los anticuerpos VGKC se relacionan con tumores neuroendocrinos, como carcinoma de pulmón de células pequeñas, retinoblastoma, oligodendroglioma, melanoma, leiomiosarcoma y neoplasias malignas hematológicas. . Existe un complejo de anticuerpos VGKC relacionado con la proteína asociada a la contractina 2 (CASPR2) que se ha observado con disfunción autonómica con timoma o cáncer de pulmón de células pequeñas.
Los trastornos paraneoplásicos de dismotilidad gástrica a menudo se pueden observar con anticuerpos como el receptor de acetilcolina anti-Yo, anti-Hu, anti-ganglionares, CRMP-5, anti-VGCC, anti-VGKC, GAD65, antígeno de células de los islotes 512 (IA-2), células parietales gástricas, estriaciones musculares, peroxidasa tiroidea o autoanticuerpos de tiroglobulina. . Un reporte de caso documenta a un paciente con obstrucción funcional del colon, que en última instancia es el resultado de miastenia ocular paraneoplásica asociada con un timoma.
Se ha notificado que el síndrome de persona rígida, cuando es causado por un trastorno paraneoplásico (aproximadamente el 5% de los casos), se asocia con anticuerpos anti-GAD65, anfifisina, anti-Ri (anticuerpos ANNA-2), anti-gefirina, antiA 105 y anti-17-B-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo 4. Los tumores asociados se encuentran en cánceres de mama, timo, pulmón y riñón, así como en mieloma múltiple.
Se ha encontrado que la encefalomielitis progresiva con rigidez y mioclono (PERM) tiene una causa paraneoplásica en el 20% de los pacientes asociados con anti-IR (ANNA-2), anti-anfifisina y anti-GAD65. Los síntomas autonómicos, como pirexia y diaforesis, se presentan en el 66% de los pacientes con PERM.
El anti-Yo, también conocido como anticuerpo de células de Purkinje 1 (PCA-1), se asocia con cánceres de mama, ovario, trompas de falopio o útero. Se dirige a un antígeno intracelular llamado CDR2. La presentación típica es dismotilidad gástrica.
Muchos otros autoanticuerpos también pueden desempeñar un papel en la disautonomía paraneoplásica, y se encuentran más cada año. Ejemplos recientes incluyen sinaptofisina, SOX, ZIC, anti-AMPA y anti-GABA, y anticuerpos contra el receptor de inositol 1,4,5-trifosfato tipo 1 (ITRP1) y la proteína 6 similar a la dipeptidil-peptidasa (DPP6, también conocida como DPPX).
La autoinmunidad en síndromes neurológicos paraneoplásicos parece conferir algún grado de efecto antitumoral. La inflamación similar a la que se observa en el sistema nervioso también afecta al tumor.
Se han notificado varios casos en los que se han presentado anticuerpos Hu con síntomas paraneoplásicos clásicos que se resolvieron espontáneamente sin identificar un tumor subyacente. Esto podría deberse a una curación espontánea del cáncer subyacente, posiblemente debido a un efecto antitumoral de los anticuerpos paraneoplásicos.