Un equipo del Centro Médico de la Universidad de Rochester ha demostrado científicamente lo que muchas mujeres informan anecdóticamente: que el medicamento para el cáncer de mama tamoxifeno es tóxico para las células del cerebro y el sistema nervioso central, produciendo una niebla mental similar a la «quimioencéfalo».»
Sin embargo, en el Journal of Neuroscience, los investigadores también informan que han descubierto un compuesto farmacológico existente que parece contrarrestar o rescatar a las células cerebrales de los efectos adversos del medicamento para el cáncer de mama.
El autor para correspondencia Mark Noble, Ph. D., profesor de Genética Biomédica y director del Instituto de Células Madre y Medicina Regenerativa de la UR, dijo que es emocionante poder prevenir una reacción tóxica a uno de los medicamentos para el cáncer de mama más antiguos y más utilizados en el mercado. Aunque el tamoxifeno se tolera más fácilmente en comparación con la mayoría de los tratamientos para el cáncer, sin embargo, produce efectos secundarios preocupantes en un subgrupo de la gran cantidad de personas que lo toman.
Al estudiar el impacto del tamoxifeno en las poblaciones de células del sistema nervioso central y luego examinar una biblioteca de 1,040 compuestos que ya estaban en uso clínico o en ensayos clínicos, su equipo identificó una sustancia conocida como AZD6244, y demostró que esencialmente eliminaba la destrucción inducida por tamoxifeno de las células cerebrales en ratones.
» Hasta donde yo sé, nadie más ha descubierto un agente que destaque y proteja las células del cerebro y del sistema nervioso central, a la vez que no protege las células cancerosas», dijo Noble, quien también colabora con investigadores del Centro Oncológico James P. Wilmot de la UR. «Esto crea un paradigma completamente nuevo; es a donde tenemos que ir.»
La investigación es el resultado de dos proyectos separados pero relacionados del laboratorio de Noble. Uno investiga la ciencia que subyace a una afección conocida como» quimioencéfalo», y otro está estudiando cómo explotar los atributos del tamoxifeno para su uso en otros tipos de cáncer además del cáncer de mama en estadio temprano y menos agresivo. (El medicamento es un tipo de terapia hormonal, que funciona al detener el crecimiento de tumores sensibles al estrógeno.)
En el artículo de Journal of Neuroscience, el equipo de Noble identificó por primera vez las células del sistema nervioso central (SNC) que son más vulnerables a la toxicidad por tamoxifeno. El principal de ellos fueron las células progenitoras de astrocitos de tipo 2 oligodendrocitos (O-2A / OPC), células que son esenciales para fabricar las envolturas aislantes (llamadas mielina) necesarias para que las células nerviosas funcionen correctamente. La exposición a niveles clínicamente relevantes de tamoxifeno durante 48 horas mató a más del 75 por ciento de estas células.
En trabajos anteriores, mientras estudiaba la biología de las dificultades cognitivas que persisten en algunas personas que reciben tratamiento para el cáncer, Noble y sus colegas descubrieron que el 5-fluorouracilo (cisplatino, citarabina, carmustina) y varios otros tipos de quimioterapia dañan las poblaciones de células madre en el SNC. Publicados en el Journal of Biology en 2006 y 2008, estos estudios fueron pioneros en el análisis de los fundamentos biológicos de la quimioterapia cerebral.
«Es fundamental encontrar tratamientos seguros que puedan rescatar al cerebro del deterioro», dijo Noble, » porque a pesar de aumentar la conciencia y la investigación en esta área, algunas personas continúan soportando pérdida de memoria a corto plazo, nubosidad mental y problemas para concentrarse. Para algunos pacientes, los efectos desaparecen con el tiempo, pero otros experimentan síntomas que pueden llevar a la pérdida del trabajo, depresión y otros eventos debilitantes.»
El laboratorio de Noble, dirigido por la investigadora postdoctoral Hsing-Yu Chen, Ph. D., identificó 27 fármacos que protegían el O-2A / OPC de los efectos del tamoxifeno. Otras pruebas resultaron en que otros laboratorios seleccionaran AZD6244 como una posible terapia para el cáncer.
En ratones cotratados con tamoxifeno más AZD6244, se evitó la muerte celular en el cuerpo calloso, la estructura de materia blanca (mielinizada) más grande del cerebro, informó el artículo. Mientras tanto, varios ensayos clínicos nacionales están probando la seguridad y eficacia de AZD6244 en el tratamiento de múltiples cánceres, desde mama y colon hasta melanoma y pulmón.
Los investigadores también se mostraron optimistas al descubrir que, si bien AZD6244 protegía las células cerebrales, no también protegía las células cancerosas. Los nuevos compuestos farmacológicos tienen mayor valor si no comprometen los efectos de los tratamientos existentes, y en este caso, dijo Noble, los experimentos en su laboratorio coincidieron con estudios de otros grupos de investigación, que descubrieron que el uso combinado de AZD6244 y quimioterapia mejora la orientación de las células cancerosas.
En trabajos futuros, el grupo de Noble planea identificar la dosis de AZD6244 que proporcione la máxima protección y la mínima interrupción para diferenciar las células cerebrales. Su investigación fue apoyada por el Departamento de Defensa de los Estados Unidos, los Institutos Nacionales de Salud, Susan Komen Race for the Cure y el Fondo de Células Madre Carlson.
Este es el segundo estudio relacionado con el tamoxifeno que proviene del laboratorio de Noble en 2013. En abril, demostraron en una investigación preclínica que podían aprovechar las diversas actividades celulares del medicamento para que pudiera funcionar en el cáncer de mama triple negativo más agresivo. En la revista EMBO Molecular Medicine, Noble y Chen también informaron que encontraron un compuesto experimental que mejora la capacidad del tamoxifeno para trabajar de esta nueva manera.