Discusión
El trastorno mitocondrial es causado por una producción de energía mitocondrial alterada secundaria a mutaciones de ADNmt o genes mitocondriales nucleares.Las mutaciones puntuales de 1,5 y las deleciones de ADNmt de fragmentos grandes representan las 2 causas más comunes de trastornos mitocondriales primarios. Actualmente, no hay un conjunto uniforme de pruebas que se recomiende para evaluar a un paciente que se sospecha que tiene trastorno mitocondrial.1,5 El ácido láctico se acumula típicamente en pacientes con trastorno mitocondrial debido al aumento de la producción de piruvato, que a su vez se debe al aumento de la glucólisis en el entorno de la reducción de la producción de trifosfato de adenosina (ATP) relacionada con anormalidades en la cadena de transporte de electrones.1,6 Sin embargo, los niveles elevados de lactato no son específicos ni sensibles para diagnosticar trastornos mitocondriales. Esto se debe a que los niveles de lactato pueden elevarse en otras afecciones, como la isquemia tisular.5 De manera similar, algunos pacientes con enfermedad mitocondrial pueden tener niveles elevados de ácido láctico solo cuando están bajo estrés fisiológico, como fue el caso de nuestro paciente. Por lo tanto, se requiere un alto índice de sospecha al evaluar a los pacientes que pueden tener un trastorno mitocondrial.
En la presentación de esta paciente se destacaron sus episodios repetidos de hipopotasemia en combinación con sus episodios de acidosis láctica. En el momento de su presentación actual, a pesar de que tenía una alcalosis metabólica profunda (pH de 7,55), también tenía una acidosis metabólica con brecha aniónica superpuesta (lactato de 5.1 mmol/l y un espacio aniónico de 18). Este caso destaca la importancia de calcular la brecha aniónica en todos los pacientes con trastorno ácido-base. Al evaluar a pacientes con hipopotasemia inexplicable, los niveles urinarios de potasio pueden ser útiles para evaluar la causa. Un nivel bajo de potasio urinario sugiere pérdida de potasio no renal, como se puede ver con pérdidas gastrointestinales (por ejemplo, diarrea), cambio de potasio o cuando se ha detenido la pérdida renal de potasio (por ejemplo, después de interrumpir el tratamiento con diuréticos). La ATR es una de las principales causas de pérdida urinaria de potasio que se observa típicamente en combinación con acidosis metabólica sin gap.6 En nuestro paciente, dada la hipopotasemia y acidosis metabólica concomitantes, se había realizado previamente un diagnóstico de ATR distal. Sin embargo, la característica predominante de la acidosis metabólica con brecha aniónica (en oposición a la acidosis sin gap) y el bajo cociente urinario de potasio a creatinina (10 mEq/g) en el momento de la hipopotasemia (2,1 mmol/l) se opusieron a ese diagnóstico. Además, se completó una prueba de acidificación urinaria y fue normal, argumentando en contra de un diagnóstico de ATR distal. A pesar de que su hipopotasemia estaba en parte relacionada con su uso ocasional de diuréticos y probablemente explicaba la gravedad de su hipopotasemia (2,1 mmol/l) en el momento de su presentación actual, un desplazamiento intracelular de potasio también fue probablemente un factor contribuyente. La acidosis láctica produce una caída del pH intracelular, que a su vez activa la bomba de Na+/H+ en la célula, que expulsa el hidrógeno en un intercambio por sodio. El influjo intracelular de sodio activa la bomba de Na+ / K+-ATPasa, lo que produce un desplazamiento intracelular de potasio que conduce a hipopotasemia (Figura 1).2 Este desplazamiento intracelular de potasio se notará más cuando no haya insuficiencia renal subyacente. Esto contrasta con el desplazamiento hacia afuera del potasio que se ve en asociación con acidosis metabólica secundaria a ácidos inorgánicos.
Esquema de los efectos de la acidosis láctica en el plasma K+. La elevación del lactato, un ácido orgánico, causa acidosis láctica, lo que resulta en una reducción del pH intracelular. El pH bajo a su vez activa el intercambio de Na+/H+ en la célula, lo que empuja a H+ hacia afuera a cambio de Na+. El influjo de Na+ intracelular activa la Na+/K+-ATPasa, lo que resulta en un desplazamiento intracelular de K+, lo que lleva a hipopotasemia. Adaptado de la Figura 4 en Aronson PS, Giebisch G. Effects of pH on potassium: new explanations for old observations. J Am Soc Nephrol. 2011;22:1981-1989.2 Copyright © 2011 por la Sociedad Americana de Nefrología.
Cuando se sospecha una enfermedad mitocondrial, otras pruebas de detección útiles además de un lactato elevado incluirían ácido orgánico urinario, FC sérico, AC y relación AC/FC. La prueba de ácido orgánico en orina puede ser útil para evaluar los intermedios del ciclo de Krebs, como el metilmalonato y el ácido dicarboxílico, que puede elevarse en pacientes con trastorno mitocondrial. La carnitina es necesaria para transportar ácidos grasos de cadena larga a través de la membrana mitocondrial y los niveles bajos de carnitina y AC/FC elevados sugieren una oxidación de grasas libres anormal.1,5 Sin embargo, ninguna de estas pruebas es sensible y, en última instancia, si el índice de sospecha es alto, es necesario completar las pruebas genéticas.
El trastorno mitocondrial puede tener una manifestación sindrómica o no sindrómica.1,5 Nuestra paciente parecía tener una manifestación no sindrómica a primera vista, ya que la acidosis láctica era la característica predominante en su presentación clínica. Sin embargo, ella también sufrió de dolor muscular sobre una base diaria, que fue significativamente exacerbada por el ejercicio. Su biopsia muscular reveló miopatía, que en combinación con la pérdida de ADNmt a gran escala fue consistente con miopatía mitocondrial. Su baja estatura, pérdida de audición e hipotiroidismo también estaban probablemente relacionados con su deleción de genes mitocondriales. La asociación entre sus características clínicas y la deleción de genes mitocondriales, sin embargo, no fue obvia. En los trastornos mitocondriales, la variabilidad del fenotipo está relacionada con el grado de heteroplasmia, que es la proporción de ADNmt suprimido dentro de las mitocondrias.7 Nuestra paciente tenía una heteroplasmia baja (< 10%) y, por lo tanto, el impacto clínico de su deleción génica no era fácilmente aparente.
Actualmente, no hay tratamiento curativo para el trastorno mitocondrial. Además de aconsejar a nuestra paciente que suspendiera sus diuréticos, inhibidores de la bomba de protones y laxantes, también comenzó a recibir suplementos de bicarbonato. Los ingredientes de suplementos dietéticos más utilizados para la enfermedad mitocondrial incluyen vitamina E, coenzima Q10, riboflavina y carnitina.8 Por lo tanto, también comenzó a tomar carnitina 3 g al día en 2 dosis divididas, coenzima Q10 600 mg al día en 2 dosis divididas y riboflavina 100 mg al día. La dieta cetogénica ha sido considerada como una terapia alternativa para pacientes con trastornos mitocondriales, particularmente con deficiencia de complejo I. Sin embargo, dada su miopatía mitocondrial, no la recomendamos debido a los posibles efectos nocivos de la dieta cetogénica en las células musculares. También se aconsejó al paciente que evitara medicamentos que pudieran afectar negativamente la función mitocondrial, como metformina, ácido valproico, propofol, bloqueadores neuromusculares y estatinas, según las recomendaciones de la Mitocondrial Medicine Society.9