Los espirómetros se pueden usar para medir la función pulmonar, pero los resultados a menudo indican que las personas con síntomas de EPOC están sanas.Crédito: Jodi Jacobson / Getty
El neumólogo James Crapo podría estar semi-retirado, pero eso no le ha impedido tratar de revolucionar el campo de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). A los 76 años, Crapo sigue siendo codirector de un estudio observacional masivo de fumadores en los Estados Unidos llamado COPDGene, que él y sus colegas iniciaron hace 12 años en National Jewish Health en Denver, Colorado. Desde 2008, los investigadores de COPDGene han trabajado para definir el espectro de cursos de enfermedades que conducen a la EPOC mediante el seguimiento de la salud y la genética de más de 10.000 fumadores y exfumadores. El objetivo principal de los investigadores es comprender por qué solo algunas personas desarrollan la enfermedad. Pero en el camino, los datos los han llevado a concluir que la definición actual de la enfermedad es demasiado estrecha. En lo que respecta a Crapo, debe reescribirse completamente.
Desde finales de la década de 1990, la EPOC se ha diagnosticado de acuerdo con un conjunto de criterios desarrollados por la Iniciativa Global para la Enfermedad Pulmonar Obstructiva Crónica (GOLD). Los médicos basan su diagnóstico en los síntomas de una persona (tos persistente, producción abundante de moco y dificultad para respirar), así como en su exposición a factores de riesgo como el tabaquismo y los resultados de una prueba de función pulmonar, llamada espirometría, que mide la cantidad de aire que una persona puede expulsar. La puntuación de la función pulmonar debe estar por debajo de cierto umbral para que a una persona se le diagnostique EPOC.
La dificultad es que hay un gran número de personas que tienen síntomas de EPOC y signos claros de inflamación de las vías respiratorias y daño pulmonar en las imágenes por tomografía computarizada (TC), pero cuyas pruebas de función pulmonar indican que están sanas. Dentro de la cohorte COPDGene, casi el 40% de las personas que no cumplían con la definición de EPOC cuando se unieron al estudio tenían una enfermedad en etapa tardía cinco años después1.
«Muchos fumadores son sintomáticos a pesar de una función pulmonar normal, no deben considerarse saludables», dice Frits Franssen, médico respiratorio e investigador del Centro Médico de la Universidad de Maastricht en los Países Bajos. «Todos sabemos que hay pacientes que tienen enfisema bastante severo pero espirometría normal, y es un desafío clasificar a estos pacientes.»Sin un diagnóstico formal de EPOC, estas personas quedan fuera de los ensayos clínicos. Los médicos no tienen la evidencia que necesitan para decirles a estos pacientes qué esperar y elegir los mejores tratamientos. Por lo general, los médicos tratan los síntomas, a menudo con los mismos medicamentos que se usan para la EPOC, pero sin saber a qué proceso biológico se dirigen o si los medicamentos tendrán beneficios a largo plazo.
Crapo piensa que la mejor manera de garantizar que estos pacientes sean diagnosticados y puedan participar en ensayos clínicos es introducir nuevos subtipos de EPOC. Eso requiere nuevos criterios de diagnóstico. En noviembre de 2019, él y otros 100 investigadores propusieron un sistema revisado para el diagnóstico de la EPOC que tiene en cuenta la inflamación pulmonar y el daño tisular capturado con imágenes por TAC, y utiliza una definición más amplia de función pulmonar anormal, además de los criterios existentes de antecedentes de tabaquismo y síntomas de la enfermedad2. Los criterios ampliados aumentarían el número de personas en los Estados Unidos diagnosticadas con EPOC en 5-10 millones, dice Crapo.
Sin evidencia sobre la mejor manera de tratar a estos pacientes, es poco probable que GOLD adopte los nuevos criterios en su totalidad, dice Meilan Han, neumólogo e investigador de la Universidad de Michigan en Ann Arbor, que es investigador de COPDGene y miembro del comité científico de GOLD. Sin embargo, la mayoría de los investigadores de la EPOC están llegando a la idea de que hay un grupo de personas que la investigación ha pasado por alto durante mucho tiempo. «Tenemos a estos pacientes sintomáticos con un problema real que no tiene nombre, tengan o no EPOC», dice Han.
El estándar de oro
La EPOC se definió por primera vez a finales de la década de 1950, pero los investigadores la descuidaron en gran medida hasta la década de 1990. La actitud hacia los pacientes era «simplemente dejar de fumar», dice Crapo. Los únicos medicamentos disponibles fueron prestados del asma. Así que en 1997, un grupo de investigadores de neumología, así como representantes de la Organización Mundial de la Salud y el Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de los Estados Unidos, formaron GOLD como una forma de crear conciencia sobre la EPOC, estandarizar su diagnóstico y fomentar la investigación sobre prevención y tratamiento.
Los espirómetros ya se usaban en ese momento para afecciones como el asma, y se convirtieron en la herramienta de elección para determinar si la respiración de una persona estaba obstruida. Un espirómetro es esencialmente un conjunto de tubos unidos a sensores que miden el flujo de aire. Para la prueba de EPOC, se le dice a una persona que llene sus pulmones y respire con fuerza dentro del espirómetro, que mide la cantidad de aire que se expulsa.
Para determinar si las vías respiratorias de una persona están obstruidas, los médicos comparan la cantidad de aire que el paciente puede soplar en un segundo, llamado volumen espiratorio forzado (FEV1), con el volumen total de aire que puede exhalar, conocido como capacidad vital forzada (FVC). Según GOLD, una persona puede ser diagnosticada con EPOC si la proporción de FEV1 a FVC es inferior a 0,7, lo que significa que la persona exhala menos del 70% del aire en sus pulmones en un segundo.
El Colegio Americano de Médicos, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y la Agencia Europea de Medicamentos han adoptado los criterios GOLD. Pero Crapo las llama «las esposas doradas», porque el límite estricto para el diagnóstico excluye a dos poblaciones de pacientes.
Meilan Han (derecha) está investigando las diferentes formas de enfermedad pulmonar obstructiva crónica.Crédito: Leisa Thompson / Univ. Michigan
En primer lugar, están aquellos que experimentan episodios de síntomas intensos llamados exacerbaciones, pero pasan la prueba de espirometría con éxito. Han está liderando un proyecto, llamado estudio de subpoblaciones y medidas de resultados intermedios en la EPOC, que ha encontrado que este grupo de personas tiene engrosamiento de las vías respiratorias en las tomografías computarizadas y que sus síntomas son similares a los observados en personas con COPD en primera o segunda etapa 3.
El segundo grupo excluido también tiene síntomas, exacerbaciones y un FEV1 bajo, pero, por cualquier razón, el volumen pulmonar total de las personas en este grupo también es bajo, poniendo su relación de espirometría por encima de 0,7. Esto se conoce como espirometría alterada de proporción conservada, o prisma. Los afectados son propensos a síntomas como dificultad para respirar y tos que pueden interferir con la actividad física normal, como caminar. También tienen un mayor riesgo de muerte en comparación con las personas con valores normales de FEV1. Las personas pueden tener PRISm por una variedad de razones, pero durante mucho tiempo se asumió que la mayoría tenía enfermedad pulmonar fibrótica.
El estudio COPDGene excluyó a los individuos con cualquier enfermedad pulmonar fibrótica. Esto permitió a los investigadores realizar una comparación detallada y a largo plazo de la salud de los fumadores que pertenecían al grupo PRISm con aquellos que cumplían los criterios GOLD o tenían una espirometría normal. Los participantes se sometieron a exámenes clínicos, pruebas de espirometría, tomografías computarizadas de sus pulmones y análisis de sangre en una evaluación inicial y luego nuevamente cinco años después. El objetivo era encontrar genes o características clínicas que pudieran ayudar a predecir qué fumadores desarrollarían EPOC y qué tan rápido progresaría.
Resultó que las medidas actuales basadas en espirometría utilizadas para el diagnóstico no eran los predictores más fuertes de empeoramiento de la enfermedad y muerte, dice John Hokanson, jefe de epidemiología de COPDGene, con sede en la Escuela de Salud Pública de Colorado en Aurora. El análisis de su equipo reveló que la evidencia de la TC de enfisema (una condición en la que los sacos de aire de los pulmones están dañados) y la inflamación en las vías respiratorias fueron los mejores predictores de progresión de la enfermedad y mortalidad4. Cuanto más extensa sea la inflamación de las vías respiratorias, el enfisema o ambos, más probable será que la enfermedad de la persona progrese o que muera, independientemente de los valores de la espirometría.
Las personas con signos de enfisema tendieron a seguir la trayectoria clásica de la EPOC: primero desarrollaron una relación espirométrica baja, pero con un FEV1 normal, y luego pasaron a la enfermedad en toda regla. Sin embargo, las personas con evidencia de inflamación de las vías respiratorias por TC tenían un curso de la enfermedad completamente diferente. La mitad de ellos ya tenían EPOC, como se define en GOLD. La otra mitad comenzó con PRISm y, después de cinco años, casi el 30% había desarrollado el estadio 2, 3 o 4 de la EPOC, omitiendo el estadio más temprano que se identificaría mediante espirometría. Es importante destacar que el prisma en estas personas no fue el resultado de fibrosis u otra afección, una indicación de que el proceso de la enfermedad que llevó a la EPOC estaba en marcha años antes de que recibieran un diagnóstico oficial.
Cuando vio por primera vez los datos, Crapo le dijo al equipo de epidemiología: «Dios mío, acabas de cambiar el diagnóstico de EPOC.»Los investigadores habían revelado un grupo sustancial de personas que no cumplen con la definición actual de EPOC, pero que, sin embargo, tienen un alto riesgo de morir a causa de la enfermedad. Cree que estas personas deben ser identificadas y tratadas lo antes posible, y que la mejor manera de hacerlo es crear varias categorías de EPOC definidas por una combinación de síntomas, imágenes por TAC, exposición a factores de riesgo y un cociente bajo de FEV1 o FEV1:FVC.
Reacciones mixtas
Crapo no es el único que piensa que el diagnóstico de EPOC necesita una renovación. «No tuve problemas para encontrar otros 100 autores para poner en el papel», dice. Pero hay dudas sobre si la propuesta de la COPDGene es la mejor manera de avanzar.
Incluso algunos coautores de la propuesta subrayan que es necesario perfeccionarla. «No creo que nuestros criterios de diagnóstico propuestos sean la mejor clasificación», dice Edwin Silverman, neumólogo del Brigham and Women’s Hospital en Boston, Massachusetts, y codirector de COPDGene. A medida que el equipo de COPDGene aprenda más sobre la biología detrás de los patrones que están viendo, dice, su esquema se actualizará.
Han dice que no está convencida de que las vías de inflamación de las vías respiratorias y enfisema abarquen a todas las personas con EPOC. La relación entre cada vía y el riesgo de mortalidad es estadísticamente compleja y se basa en datos de personas en los Estados Unidos de 45 años o más que fumaron mucho, al menos un paquete de cigarrillos al día, durante al menos una década y, a menudo, mucho más tiempo. No está claro si los criterios propuestos por Crapo funcionarían bien en otros grupos, incluido el 10-20% de las personas con EPOC que nunca han fumado.
En este punto, Crapo y Hokanson son alentados por los datos de otros estudios de población a largo plazo que han incluido a no fumadores. Un análisis de un estudio poblacional que incluyó a casi 5.500 fumadores y no fumadores de 45 años o más en los Países Bajos mostró que la mitad de las personas con PRISm progresaron a EPOC en cuatro años y medio5. «Con respecto a PRISm, replicamos por completo los hallazgos», dice el autor principal Guy Brusselle, médico respiratorio del Hospital Universitario de Gante en Bélgica. Su equipo ahora está analizando imágenes de TC de un subconjunto de participantes del estudio holandés para ver si también puede replicar los hallazgos de COPDGene sobre las vías inflamatorias de las vías respiratorias y la enfermedad por enfisema.
Mientras tanto, el equipo de Hokanson está analizando la tercera ola de datos de cohortes de COPDGene, y está encontrando que diez años después del inicio del estudio, la inflamación de las vías respiratorias y el enfisema siguen siendo fuertes predictores de progresión de la enfermedad y mortalidad. El equipo también ha encontrado que dos firmas genéticas relacionadas con la EPOC se alinean perfectamente con las dos vías de la enfermedad. Para Hokanson, esa es una fuerte evidencia de que estos son procesos biológicos reales que conducen a la EPOC, pero reconoce que todavía hay muchos vacíos que llenar.
Algunos críticos argumentan que la propuesta de COPDGene no es práctica. Franssen dice que la dependencia de la tomografía computarizada hace que sea inviable fuera de los países de altos ingresos. «Realmente entra en conflicto con la idea básica del ORO, que debe ser simple y aplicable en todo el mundo», dice. Sin embargo, otros argumentan que las imágenes por TAC se están generalizando, especialmente como parte de los programas de detección del cáncer de pulmón.
Brusselle ve considerables beneficios para el desarrollo de fármacos que podrían derivarse de la expansión del uso de la tecnología en el diagnóstico. Solo clasificar a las personas en dos grupos generales de EPOC con inflamación de las vías respiratorias dominante o con enfisema dominante significaría ensayos clínicos más centrados, que son muy necesarios en un campo plagado de fracasos. Sin embargo, como médico, no cree que el esquema COPDGene ofrezca mucho para la atención al paciente. Se basa en el riesgo estadístico e incluye ocho clasificaciones, como posible o probable EPOC. «No se puede decirle a un paciente: ‘Es probable que tenga EPOC'», dice Brusselle. «Necesitamos otros términos.»
Brecha de evidencia
Crapo había planeado argumentar a favor de la revisión de los criterios de diagnóstico en una reunión de la Sociedad Torácica Americana en mayo. Sin embargo, la reunión se canceló como resultado de la pandemia de COVID-19, y actualmente no está claro cuándo se discutirán temas como estos.
Han ya informó al comité científico GOLD sobre los datos de COPDGene en la reunión de la Sociedad Respiratoria Europea del pasado mes de septiembre, y sospecha que buscará formas formales de definir los grupos de pacientes que no cumplen con los criterios de espirometría, pero que están en riesgo de EPOC o tienen síntomas similares a la EPOC.
David Halpin, médico consultor del Royal Devon and Exeter Hospital, Reino Unido, que forma parte del comité científico y la junta directiva de GOLD, dice que no cree que haya suficientes datos sobre estos pacientes para asignar diagnósticos formales, especialmente porque GOLD no puede hacer recomendaciones de tratamiento basadas en evidencia para ellos. «Nos gustaría saber cuál es la mejor manera de tratarlos, pero sin ninguna evidencia no podemos hacer recomendaciones», dice.
Han dice que esto pone al ORO en una situación de captura-22: la organización no puede recomendar tratamientos para estos pacientes sin pruebas de ensayos clínicos, pero sin nombres para estas afecciones no hay marcos regulatorios para que se realicen dichos ensayos, y las compañías farmacéuticas dudan en ingresar al espacio. Para ayudar a llenar el vacío de evidencia, Han y sus colegas están reclutando pacientes sintomáticos con resultados de espirometría normales para probar si una combinación de dos broncodilatadores, medicamentos que relajan el músculo pulmonar y ensanchan las vías respiratorias, reduce sus síntomas y mejora su calidad de vida. No se están realizando ensayos de medicamentos para personas con PRISm.
Crapo dice que las personas con PRISm en la cohorte COPDGene que reciben tratamiento tienden a obtener una puntuación más alta en las escalas de calidad de vida, pero las cifras son pequeñas y el estudio no está diseñado para probar intervenciones. Espera que su propuesta anime a las compañías farmacéuticas a comenzar a estudiar a estos pacientes de manera más sistemática, y se ha estado reuniendo con investigadores de la industria para ofrecer asesoramiento sobre el diseño de dichos ensayos.
Crapo sabe que es poco probable que GOLD cambie los criterios diagnósticos para la EPOC inmediatamente, si es que lo hace. Y es consciente de que los criterios propuestos necesitan refinarse y estudiarse más a fondo. Pero cree firmemente que esperar a que la función pulmonar disminuya antes de hacer un diagnóstico es esperar demasiado. «Cada paciente de PRISm tiene un alto riesgo de progresión y mortalidad», dice. «Eso tiene que ser reconocido.»