El síndrome de insensibilidad parcial a los andrógenos (PAIS,por sus siglas en inglés) es un trastorno de diferenciación sexual 46, XY en el que se produce una pérdida de funciones de los receptores de andrógenos (ARs, por sus siglas en inglés). El PAIS es una afección causada por una mutación en el gen AR (Xq11–12) que codifica para la RA.
Reportamos el caso de un recién nacido a término de un embarazo controlado y sin complicaciones. Era el segundo hijo de un padre de origen italiano y una madre Dominicana que estaban sanos y no relacionados. Las ecografías prenatales fueron normales y sugirieron una niña. Los parámetros registrados al nacer incluyeron: peso, 2862 g( -0,12 DE); longitud, 46,5 cm (-0,62 DE); perímetro de la cabeza, 35 cm (1,16 DE); y puntuación de Apgar, 8-9. El bebé tenía genitales ambiguos hiperpigmentados, con un 1.tubérculo genital de 5 cm con meato urinario hipospádico, bordes de labios escrotales simétricos, fusionados en su parte posterior, y sin abertura vaginal ni testículos a la palpación, correspondiente a Prader 4-5 (Fig. 1). El niño tenía dificultad respiratoria leve secundaria a hipertensión pulmonar con miocardiopatía hipertrófica no obstructiva que se resolvió en dos semanas. El equilibrio ácido-base y los niveles de sodio y potasio fueron normales. La ecografía abdominal realizada el primer día de vida mostró una estructura compatible con el útero y una cavidad endometrial llena de líquido. No se observaron ovarios ni testículos.
Genitales ambiguos al nacer.
Los resultados de las pruebas hormonales realizadas en la primera semana de vida incluyeron: LH0, 1IU/mL; FSH, 0,4 mUI/mL; testosterona, 152 ng/dL; cortisol, 7 µg/ml; ACTH, 23,3 pg/mL; androstenediona, 5,5 ng/ml; DHEAS, 159 µg/ml; aldosterona, 1428pg/ml; 17-hidroxiprogesterona, 9ng/ml; renina, 12,2 ng/ml/h; y 17-beta estradiol12pg/ml; dihidrotestosterona, 28,2 ng/dL; todos estaban dentro de los valores normales. Los resultados de las pruebas posteriores incluyeron 11-desoxicortisol, 6,15 ng/ml; desoxicorticosterona 3ng/ml; inhibina B, 99pg/ml; y hormona anti-Mülleriana, 18,8 ng / ml, también dentro de los niveles normales para la edad.
El cariotipo fue de 46, XY, consistente con un trastorno de diferenciación sexual de 46,XY con genitales ambiguos, y un estudio de microdeleción en el gen SRY fue normal. Se solicitaron análisis del gen receptor de andrógenos y del gen SRD5A2, asociado con deficiencia de 5-alfa-reductasa, porque la madre nació en la región de la República Dominicana donde se reportó este síndrome.
La cistouretrografía miccional en serie mostró una uretra de morfología masculina con seno urogenital, y la ecografía repetida a los 10 días de vida reveló la presencia de estructuras paravesicales consistentes con gónadas sin folículos en el interior, de 0,8 cm y 1 cm de tamaño. Con base en el hallazgo de sexo genético 46,XY, la producción de niveles normales de testosterona por una estructura diferente de la glándula suprarrenal (en un tejido testicular probable, posiblemente en la gónada), la uretra con la longitud y el curso de las características masculinas y un pene de tamaño aceptable, y después de un acuerdo con los departamentos de endocrinología y cirugía pediátrica y neonatología, y la familia, se asignó al bebé un género masculino a los 18 días de vida.
A los 36 días de vida, el bebé se sometió a cirugía por hernia inguinal escrotal izquierda, consistente en orquiopexia y biopsia gonadal. Una bìopsia testicular mostró una marcada hipoplasia de células germinales (tipo IIof Nistal et al.1) y 46 gonadales,cariotipo XY.
Cuando se enfrenta a un recién nacido con genitales ambiguos y una estructura compatible con un útero en ecografía de emergencia, el diagnóstico más probable es la virilización de una mujer de 46,XX, y la causa más común es la hiperplasia suprarrenal congénita debido a la deficiencia de 21-hidroxilasa. Cuando se muestra un sexo genético de 46, XY, el trastorno de diferenciación sexual de 46,XY es más complejo de caracterizar.2 El análisis del gen SRY, el principal gen implicado en la diferenciación gonadal primaria, fue normal. Los restos de vagina y útero podrían corresponder a un síndrome persistente del conducto mülleriano debido a una producción deficiente de hormonas anti-Müllerianas o deficiencia de receptores. La subvirilización a su vez podría deberse a los IAP, aunque esto no suele asociarse con restos müllerianos. la deficiencia de 5-alfa-reductasa podría explicar en parte la condición, y la madre vino de Las Salinas,3 el área en la República Dominicana donde se descubrió esta enfermedad, pero donde también hay una alta tasa de quimera ovotesticular y disgenesia gonadal mixta. Otros síntomas asociados que involucran enfermedad renal, cambios cerebrales o hipertrofia cardíaca, como el síndrome de LEOPARD, son poco probables, pero deben evaluarse en función de los hallazgos.
Estudio molecular del gen AR detectado a los dos meses del c.Mutación de 1139C>G con sustitución de prolina en la posición 380 por arginina, asociada a IAP, que confirmó el diagnóstico. Esta mutación solo se ha notificado en otro paciente (Audi et al.) 4 de Gambia con restos de PAIS y müllerianos. El estudio del gen SRD5A2 mostró un cambio en la homocigosis en la posición 265 (c. 265C> G), con la sustitución de leucina por valina (p. Leu89Val), de significado incierto.5
El PAIS es una enfermedad recesiva ligada al cromosoma X causada por mutaciones en el gen AR. Este gen se encuentra en la región Xq11–12 y codifica para la RA.6 Las mutaciones de AR solo se presentan en el 20% de los pacientes con IAP. Se desconoce la prevalencia del IAP por la variabilidad de sus manifestaciones clínicas y la existencia de formas atípicas. Se ha estimado que el PAIS puede ser 10 veces menos común que el síndrome de insensibilidad androgénica completa (CAIS). El PAIS ocurre en individuos 46, XY con un espectro clínico altamente variable, desde la feminización casi completa hasta la masculinización casi normal, a través de individuos con franca ambigüedad sexual. La variabilidad clínica refleja los diferentes tipos de mutaciones que pueden afectar al gen AR. El fenotipo predominantemente masculino exposiciones micropene, variable hipospadias y criptorquidia. Durante la pubertad, se observa la apariencia eunucoide y el desarrollo de las mamas (ginecomastia). El fenotipo predominantemente femenino muestra clitoromegalia, labios fusionados y vello púbico durante la pubertad. Las formas más ambiguas se descubren al nacer o durante la infancia. La clasificación fenotípica más adecuada no es la de Prader, sino la de Quigley et al.7 (Fig. 2). Los genitales internos, derivados del conducto Wolffiano, pueden estar parcial o totalmente desarrollados, mientras que los testículos con mayor frecuencia no descienden (en la región inguinal o escroto/labios mayores), tienen pocas o ninguna célula germinal y son más susceptibles a la malignidad en la edad adulta. Aunque se ha reportado que no debe haber restos müllerianos, se han reportado casos individuales de persistencia de estas estructuras en pacientes con CAIS8–10 o PAIS, como ocurrió en nuestro paciente; el mecanismo de esta asociación aún no se ha dilucidado claramente. El pronóstico depende del grado de ambigüedad genital y de la adaptación física y psicosocial al sexo asignado. Las complicaciones pueden ocurrir en la edad adulta, con una mayor tendencia a malignidad de las gónadas, infertilidad y osteoporosis.
Clasificación fenotípica de Quigley.
Cuando existen genitales ambiguos, la asignación de género es un proceso urgente pero complejo que requiere la evaluación de un equipo multidisciplinario que incluye a la familia, neonatólogos, radiólogos, cirujanos pediátricos, endocrinólogos y psicólogos. El género debe asignarse lo antes posible, pero solo cuando se disponga de información adecuada, en el mejor interés del recién nacido.11