Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel
En marcado contraste con los síndromes humanos que producen riñones subdesarrollados, los pacientes con síndrome de Simpson-Golabi-Behmel (SGBS; OMIM 312879) desarrollan displasia quística renal a partir del crecimiento excesivo de uréteres y conductos colectores. Este síndrome ligado al cromosoma X es causado por mutaciones en el gen glipicán-3 (GPC3), que codifica para un proteoglicano sulfato de haparán.215 Estas mutaciones son típicamente microdeleciones que abarcan uno o más de los ocho exones y se prevé que no produzcan proteína funcional. La pérdida de expresión de GPC3 causa crecimiento excesivo por encima del percentil 97, estatura alta, cara «gruesa», pezones supernumerarios, defectos cardíacos congénitos, hipotonía muscular generalizada y MCDK. Hay un mayor riesgo de neoplasia en la infancia, en particular el tumor de Wilms.216 Los proteoglicanos sulfato de haparán de superficie celular, como el GPC3, son bien conocidos por su papel en el control del crecimiento al actuar como co-receptores para la señalización del factor de crecimiento (ver Fig. 5-5).217
La pérdida de Gpc3 en ratones recapitula algunas de las características clave de los SGB, incluidos el sobrecrecimiento y los riñones displásicos quísticos.218 El desarrollo renal se acelera en las primeras etapas cuando los ratones nulos con Gpc3 exhiben riñones más grandes con un mayor número de ramas ureterales. Las estructuras mesenquimales que se forman correctamente se condensan en los sitios de las puntas de las yemas ureterales, y los riñones parecen maduros para su edad gestacional. El crecimiento excesivo del riñón parece ser impulsado por el aumento de la proliferación de la yema ureteral, en el sentido de que el nivel de proliferación de células mesenquimales no difiere de los riñones de tipo silvestre. Más adelante en el desarrollo (E16. 5), cuando el riñón debería haberse organizado en compartimentos córtex y medular, los riñones mutantes no contienen ningún sistema colector medular reconocible. En cambio, numerosos quistes ocupan el espacio medular, que se está degenerando rápidamente debido a un aumento de la muerte celular por apoptosis.219 El sobrecrecimiento de uréter y la formación de quistes medulares parecen ser un efecto celular autónomo de la pérdida de Gpc3 en los conductos colectores, aunque también se expresa en el mesénquima metanéfrico.218
Los SGB tienen una fuerte similitud con otro síndrome de crecimiento excesivo, Beckwith-Wiedemann (OMIM 130650), que se asocia con la pérdida de impresión de varios genes, incluido el factor de crecimiento similar a la insulina IGF2 (revisado en Li et al220). Este síndrome también produce agrandamiento de los riñones y tumor de Wilms; por lo tanto, la etiología de los SGB se planteó inicialmente como una hipótesis relacionada con la señalización de IGF2. Se propuso que el GPC3 sirve como regulador negativo de la señalización de IGF2 compitiendo por la unión de IGF2 con su receptor.215 En ausencia de GPC3, la señalización de IGF2 se vería mejorada y el sobrecrecimiento ocurriría en un paradigma similar a los ratones que sobreexpresan IGF2. 221 Sin embargo, numerosos estudios han contradicho esta hipótesis al demostrar que GPC3 no afecta directamente la vía de señalización de IGF.218,222,223 En cambio, parece modular vías de señalización alternativas importantes para el desarrollo renal.
La señalización del factor de crecimiento a través de proteínas mediadas por sulfato de haparán, como la Gpc3, es crítica para el desarrollo renal, porque un ratón knockout para una enzima que cataliza la formación de proteoglicanos de sulfato de haparán, sulfato de haparán–2-sulfotransferasa, exhibe agenesia renal bilateral.224 El uréter crece e invade el mesénquima metanéfrico, pero no se ramifica. Este fenotipo podría estar mediado en parte por la interacción de la señalización Gpc3 y FGF.223 En apoyo de esto, los ratones Fgf10-nulos exhiben displasia medular.225 Mientras que la mayoría de las proteínas que contienen sulfato de haparán han demostrado activar la señalización de Fgf, la Gpc1 puede inhibir la señalización de Fgf de una manera dependiente de sulfato de haparán.226 Por lo tanto, un mecanismo similar sugeriría que la pérdida de Gpc3 en SGBS aumentaría la señalización de Fgf y promovería aún más el crecimiento y la ramificación de los uréteres. Esto parece probable, porque la adición de un Fgf similar, Fgf7, a los explantes renales Gpc3-null E12.5 estimula la formación de puntos de ramificación de uréter cuatro veces más que el tipo salvaje.219 Por lo tanto, el sobrecrecimiento de uréter y la formación de quistes en pacientes con SGBS pueden surgir, en parte, del aumento de la señalización del FGF.
Otro factor de crecimiento que probablemente se vea afectado en los pacientes con SGBS es la familia de proteínas morfogenéticas óseas (BMP). La pérdida de una copia del gen Bmp4 causa un fenotipo displásico medular similar al SGB227,y la combinación de estos ratones con un alelo nulo Gpc3 produce defectos en las extremidades más graves y penetrantes que no se observan en ninguno de los mutantes individualmente.228 Los explantes de riñón embrionarios y los cultivos de células de conductos colectores de ratones nulos con Gpc3 ya no son capaces de responder adecuadamente a las Bmp, corroborando la idea de que la Gpc3 está involucrada en la vía de señalización de la Bmp.219 La pérdida de una copia de un gen Bmp similar, Bmp2, combinado con el alelo nulo Gpc3 resulta en aumentos sinérgicos en la proliferación de brotes ureterianos.229 En estos ratones, la pérdida de Gpc3 disminuye los niveles de Smad1 fosforilado por receptor, lo que sugiere que Gpc3 activa la vía Bmp a nivel de la interacción ligando-receptor. Estos datos implican que la hipótesis de que los glípicos actúan como co-receptores para promover la señalización Bmp en Drosophila también puede ser cierta para el riñón vertebrado.230
También se ha demostrado que los glypicans regulan los sistemas de señalización Wnt y erizo en Drosophila.231,232 El sistema de señalización Wnt se ve afectado en el ratón nulo Gpc3, y la sobreexpresión de Gpc3 en las células de mesotelioma tiene el efecto opuesto.233 Es tentador especular que el Gpc3 modula la actividad Wnt11 en las puntas de los uréteres ramificados para controlar el crecimiento y la ramificación, como lo hace al controlar la polaridad celular en el pez cebra.234 Un mecanismo de acción igualmente probable es que la Gpc3 participe en la señalización de erizo. El erizo sónico del factor de crecimiento se expresa fuertemente en los conductos colectores medulares, y la deleción de Shh causa una interrupción similar de la maduración de la médula renal.100 El glípico de Drosophila similar al Dally es necesario para la transducción de señales de erizo aguas arriba o a nivel del receptor; por lo tanto, es posible que la señalización deficiente de erizo entre el uréter y el mesénquima medular desencadene apoptosis y formación de quistes en la médula de los pacientes con SGBS.219,235