Tratamiento de la válvula Endobronquial en Pacientes con Enfisema con una DLCO Muy Baja

Resumen

Antecedentes: Para pacientes seleccionados con enfisema grave, la reducción broncoscópica del volumen pulmonar con válvulas endobronquiales (VEB) se reconoce como una opción de tratamiento adicional. En la mayoría de los ensayos que investigaron el tratamiento del VEB, se excluyó de la participación a los pacientes con una capacidad de difusión muy baja (DLCO). Objetivo: Nuestro objetivo era investigar si el tratamiento del VEB en pacientes con enfisema con una DLCO muy baja es seguro y efectivo. Métodos: Este fue un análisis retrospectivo de un solo centro que incluyó a pacientes con enfisema y una DLCO ≤20% pred que se sometieron a tratamiento contra el VEB. El seguimiento se realizó 6 meses después del tratamiento. Los parámetros de desenlace se compararon con un grupo control histórico emparejado (DLCO > 20% pred, emparejado por sexo, edad , volumen espiratorio forzado en 1 s y volumen residual ). Resultados: Veinte pacientes (80% mujeres, de 64 ± 6 años, FEV1 26 ± 6%pred, RV 233 ± 45%pred, DLCO 18 ± 1.el 6% de los pacientes se sometieron a tratamiento con VEB. A los 6 meses de seguimiento, encontramos una mejora estadísticamente significativa en el FEV1 (0,08 ± 0,12 L), el VD (-0,45 ± 0,95 L), la distancia a pie de 6 minutos (38 ± 65 m) y el Cuestionario Respiratorio de St.George (-12 ± 13 puntos). Con la excepción del FEV1, todos superaron la diferencia mínima clínicamente importante. El acontecimiento adverso grave más frecuente fue un neumotórax que requirió intervención (15%). No hubo diferencias significativas en el resultado en comparación con el grupo de control de DLCO >20% pred. Conclusion: En este análisis retrospectivo de un solo centro, mostramos mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en la función pulmonar, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida hasta 6 meses después del tratamiento con VEB en pacientes con enfisema con una DLCO ≤20% (14-20%) de la predicción sin aumento del riesgo de eventos adversos graves.

© 2020 El Autor (es) Publicado (s) por S. Karger AG, Basel

Introducción

En la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) avanzada, la dificultad para respirar, la capacidad de ejercicio disminuida y la mala calidad de vida son comunes a pesar del tratamiento estándar óptimo . Para pacientes seleccionados con EPOC avanzada, la reducción broncoscópica del volumen pulmonar con válvulas endobronquiales (VEB) se reconoce como una opción de tratamiento adicional . Los requisitos previos para este tratamiento son la presencia de enfisema, hiperinsuflación severa y ausencia de ventilación colateral entre el lóbulo diana y el lóbulo ipsilateral . El tratamiento del VEB ha surgido en los últimos años como una alternativa menos invasiva para la cirugía de reducción del volumen pulmonar y se ha demostrado que mejora la función pulmonar, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida .

En la mayoría de las investigaciones que investigaron el tratamiento del VEB, los pacientes con una capacidad de difusión muy baja de los pulmones para el monóxido de carbono (DLCO) fueron excluidos de participar. Esto se debe principalmente a los resultados del Estudio Nacional de Tratamiento del Enfisema (NETT, por sus siglas en inglés), un gran estudio multicéntrico internacional que comparó la reducción del volumen pulmonar con la atención estándar, en el que se identificó un subgrupo de pacientes de riesgo alto con un aumento de la tasa de mortalidad posoperatoria . Estos pacientes de alto riesgo se definieron por tener un volumen espiratorio forzado en 1 s (FEV1) de 20% o menos del valor predicho combinado con una distribución homogénea del enfisema o una DLCO de ≤20% del valor predicho (%pred). Sin embargo, un ensayo retrospectivo reciente en el que se investigó la cirugía de reducción del volumen pulmonar en pacientes con una DLCO <20% de pred mostró efectos positivos del tratamiento sin aumento de la tasa de mortalidad (mortalidad a 90 días 0%) .

Hasta el momento, no se ha publicado ningún estudio que evalúe los resultados en pacientes con una DLCO muy baja sometidos a tratamiento con VEB. Nuestro objetivo era investigar si los pacientes con EPOC y una DLCO muy baja tienen los mismos beneficios clínicos que los pacientes con una DLCO superior al 20% de pred y si estos pacientes tienen un mayor riesgo de eventos adversos graves (SAEs). Además, en el grupo de pacientes con una DLCO muy baja, se realizaron subanálisis de múltiples características de los pacientes relacionadas con la reducción del consumo de oxígeno y la distribución del enfisema para evaluar si estas se asociaban con diferencias en el resultado del tratamiento del VEB.

Material y Métodos

Diseño del estudio y Población

Este fue un análisis retrospectivo de un solo centro que incluyó a pacientes con EPOC y una DLCO ≤20% de pred sometidos a reducción broncoscópica del volumen pulmonar con VEB en nuestro hospital entre abril de 2016 y octubre de 2018. Se incluyeron todos los pacientes con una DLCO ≤20% pred que fueron tratados en nuestro hospital y se registraron en el Registro BREATH-NL (NCT02815683) o participaron en un ensayo clínico (NCT02022683). Se seleccionó un grupo de control histórico de pacientes tratados en nuestro hospital con una DLCO ≥20% de pred del Registro de Respiración-NL. Estos pacientes control fueron emparejados por sexo, edad, FEV1 y volumen residual (VD). Durante el proceso de selección, todos los parámetros de resultado fueron ciegos. Todos los sujetos firmaron el consentimiento informado.

Las mediciones

La espirometría postbroncodilatadora, la pletismografía corporal y la capacidad de difusión se midieron utilizando Jaeger MasterScreenTM (CareFusion, Alemania) y se realizaron de acuerdo con las directrices ATS/ERS utilizando los valores de referencia de la Comunidad Europea para Carbón y Acero . Se realizaron espirometría y pletismografía corporal al inicio y 6 meses después del tratamiento. La prueba de marcha de 6 minutos se realizó al inicio y a los 6 meses y se realizó de acuerdo con las recomendaciones de ATS . El San El Cuestionario Respiratorio de George (SGRQ) se utilizó para medir la calidad de vida relacionada con la salud y se obtuvo al inicio y a los 6 meses de seguimiento. Se realizaron análisis de gasometría arterial, tomografía computarizada de alta resolución, análisis cuantitativo de TC y ecocardiograma al inicio del estudio.

Tratamiento

Todos los procedimientos broncoscópicos se realizaron de acuerdo con las recomendaciones de mejores prácticas actuales y todos bajo anestesia general . Se realizó una medición de Chartis (Chartis®, Pulmonx Corporation, Redwood City, CA, EE. UU.) para evaluar la ventilación colateral entre el lóbulo objetivo y el lóbulo ipsilateral. En ausencia de ventilación colateral, el VEB (Zephyr® EBV, Pulmonx Corporation, Redwood City, CA, EE.UU.) se colocó en todos los segmentos o subsegmentos del lóbulo objetivo.

Respondedores

Se consideró que un paciente respondía al tratamiento si el FEV1, el VD, la distancia a pie de 6 minutos (DR6M) o el SGRQ mejoraron más que la diferencia mínima clínicamente importante (DCIM) después del tratamiento. Se utilizaron los siguientes MCIDs: cambio relativo en el FEV1 ≥12%, una disminución en el VD de ≥430 ml, un aumento en la DR6M de ≥26 m y una disminución de la puntuación total SGRQ de 4 o 7 puntos .

Subanálisis

Se realizaron subanálisis para evaluar si había una diferencia en el resultado cuando los pacientes (con una DLCO ≤20% de pred) se dividieron en grupos en función de la presión parcial basal de oxígeno en sangre arterial en el aire ambiente (PaO2; ≥8,0 kPa u 8.0 kPa), saturación de oxígeno (StO2) después de la DR6M (≥88 u 88%), distribución del enfisema (heterogénea cuando la diferencia entre los vóxeles del lóbulo diana e ipsilateral es inferior a -950 unidades Hounsfield en la tomografía computarizada de alta resolución ≥15 puntos porcentuales, de lo contrario homogénea), o presencia de hipertensión pulmonar (presión máxima del ventrículo derecho de 25 o ≥25 mm Hg en el ecocardiograma).

Estadística

Se realizó una prueba de rangos con signo de Wilcoxon para evaluar la diferencia en la función pulmonar, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida entre el inicio y los 6 meses de seguimiento. Se realizó una prueba de U de Mann-Whitney para la comparación de los parámetros de resultado entre pacientes con DLCO ≤20% vs DLCO >20% y también para los análisis de subgrupos. Cuando faltaban datos de seguimiento (FEV1, RV, 6MWD o SGRQ), se consideró que el paciente no respondía. Un valor de p <0,05 fue considerado estadísticamente significativo. Para todos los análisis se utilizó IBM SPSS Statistics versión 23 (IBM, Armonk, NY, EE.UU.).

Resultados

Veinte pacientes con EPOC avanzada y DLCO ≤20% pred se sometieron a tratamiento con VEB en nuestro hospital (80% mujeres, 58 ± 8 años, FEV1 26 ± 6% pred, VD 233 ± 45% pred). Ver diagrama de flujo del estudio en la Figura 1 y características basales en la Tabla 1. A excepción de DLCO (p < 0,001), no hubo diferencias significativas entre las características basales para el grupo de pacientes con DLCO ≤20% pred y el grupo control con DLCO >20% pred (Tabla 1).

A los 6 meses de seguimiento, se observó una mejoría estadísticamente significativa en todos los parámetros de la función pulmonar, la DR6M y la puntuación total del SGRQ en comparación con las mediciones basales (Tabla 2). RV (-0,45 ± 0,95 L), 6MWD (38 ± 65 m) y puntuación SGRQ (-12 ± 13 puntos) mejoraron más que el MCID. Este no fue el caso del FEV1 (0,08 ± 0,12 L). Las tasas de respuesta a los 6 meses para el grupo de pacientes con una DLCO ≤20% pred para FEV1, VD, SGRQ (-4 puntos), SGRQ (-7 puntos) y 6MWD fueron de 45, 40, 65, 50 y 45%, respectivamente (Fig. 2). No hubo diferencias estadísticamente significativas en los parámetros de la función pulmonar, la DM6, la puntuación total del SGRQ y la tasa de respuesta entre el grupo de pacientes con una DLCO ≤20% pred y el grupo control con una DLCO >20% pred (Tabla 2).

Ningún paciente murió, tanto en el grupo de pacientes con una DLCO ≤20% pred como en el grupo control, durante el seguimiento de 6 meses. En el grupo de pacientes con una DLCO ≤20% de pred, se produjo un neumotórax, para el que se necesitó una sonda torácica, en 3 casos (15%), todos dentro de los 4 días posteriores al procedimiento. En uno de estos casos, se realizó además la extirpación temporal del VEB y la cirugía torácica asistida por vídeo para resolver el neumotórax. Otros tres pacientes tenían un neumotórax pequeño que no requería intervención. Tres pacientes desarrollaron una exacerbación de la EPOC que requirió ingreso hospitalario (15%). Tres pacientes (15%) necesitaron broncoscopias adicionales para el reemplazo valvular. Un paciente (5%) requirió la extracción de todas las válvulas debido a la migración de las válvulas y, en consecuencia, la pérdida de atelectasia debido al tejido de granulación extenso. No se notificaron neumonías. No se encontraron diferencias estadísticamente significativas para las SAEs entre los pacientes con una DLCO ≤20% pred y el grupo control (Tabla 3).

Análisis de subgrupos para pacientes con una DLCO ≤20% de ERE divididos en grupos basados en la distribución del enfisema (homogénea n = 11; heterogénea n = 5), PaO2 basal (≥8,0 kPa n = 11; 8,0 kPa n = 5), StO2 basal después de la prueba de marcha de 6 minutos (≥88% n = 9; 88% n = 7) y presencia de hipertensión pulmonar en la ecocardiografía basal (presión máxima del VD de 25 mm Hg n = 6; Presión máxima del VD ≥25 mm Hg n = 10) no reveló diferencias estadísticamente significativas para el cambio en los parámetros de función pulmonar, las puntuaciones SGRQ y la DR6M a los 6 meses de seguimiento, con la excepción de la mejora de la capacidad vital forzada (CVF) en participantes sin hipertensión pulmonar versus participantes con hipertensión pulmonar (Δ CVF +0,53 ± 0,29 L vs. +0,14 ± 0,42 L, p = 0,045).

Discusión / Conclusión

Hasta donde sabemos, este es el primer estudio que investiga el tratamiento del VEB en pacientes con EPOC con una DLCO muy baja, es decir, un 20% de pred o inferior. Se encontró una mejora estadísticamente significativa de la función pulmonar, el TM6M y la calidad de vida 6 meses después del tratamiento del VEB. La mejoría del VD, la DM6 y la puntuación del SGRQ fueron mayores que la DCIM establecida. Además, no hubo diferencias estadísticamente significativas en el cambio de la función pulmonar, la DM6, el SGRQ, las tasas de respuesta y las SAEs entre el grupo de DLCO bajo y el grupo control emparejado con una DLCO >20% pred. La AAG más frecuente fue un neumotórax que requirió drenaje torácico (15%). Los subanálisis de pacientes con una DLCO ≤20% pred divididos en grupos con base en las características basales que se asocian con la reducción del consumo de oxígeno y la distribución del enfisema no mostraron diferencias relevantes en estos resultados.

Hubo una tendencia hacia un mayor aumento del FEV1 en pacientes con una DLCO >20 vs ≤20% pred (+0,18 ± 0,16 vs +0,08 ± 0,12, p = 0,08) y una mayor tasa de respuesta para el FEV1 en el grupo DLCO >20% pred (FEV1 70 vs 45%, p = 0,11), pero no se reflejó en una mayor mejora de la capacidad de ejercicio (6MWD) o de la calidad de vida (SGRQ).

Un análisis agrupado publicado recientemente de 6 ensayos controlados aleatorizados que investigaron el tratamiento del VEB (en pacientes con una DLCO ≥20% de pred) mostró una mejoría en el VEF1 (+21,8% de aumento relativo), el VD (-0,58 L), la DM6 (+49 m) y la puntuación SGRQ (-9,1 puntos) 3-12 meses después del tratamiento del VEB . Estos resultados son algo mejores que nuestros resultados de seguimiento a 6 meses para pacientes con una DLCO ≤20% de pred (FEV1 +16% de aumento relativo, RV -0,45 L, 6MWD + 38 m, SGRQ -12 puntos). Esto puede explicarse por el hecho de que solo se incluyeron pacientes con enfisema heterogéneo en 4 de los 6 ensayos, mientras que en nuestro estudio, el 65% de los pacientes con una DLCO ≤20% pred tenían una distribución homogénea del enfisema.

Las tasas de respuesta para FEV1, VD, SGRQ (-4 puntos) y DM6 para pacientes con una DLCO ≤20% pred a los 6 meses de seguimiento fueron de 45, 40, 65 y 45%, respectivamente. Las tasas de respuesta están dentro del rango de las tasas de respuesta publicadas en los ECA recientes (FEV1 37-72%, SGRQ 56-79% y 6MWD 42-87%), con la excepción de la tasa de respuesta para el VD , que es ligeramente inferior (44-71%). Es importante tener en cuenta que nuestras tasas de respondedores pueden ser una estimación conservadora, ya que se consideró que todos los participantes con datos faltantes no respondían. Además, para los pacientes con EPOC grave, se ha demostrado que una DCIM de 7 puntos en la puntuación total del SGRQ es más aplicable a este grupo de pacientes y tratamiento . La tasa de incidencia de SAG en el grupo de pacientes con una DLCO ≤20% de pred fue comparable a la literatura reciente que investigaba el tratamiento del VEB (Tabla 3) .

En los estudios que investigaron el tratamiento del VEB, a menudo se excluyó a los pacientes con una DLCO muy baja. Esto puede no ser sorprendente, ya que la DLCO se ha asociado con un aumento de la probabilidad de hipoxemia y es un factor pronóstico desfavorable conocido en la EPOC . Además, como se mencionó en la introducción, el ensayo multicéntrico NETT que investigó la cirugía de reducción de volumen pulmonar identificó a un grupo de pacientes de alto riesgo con un FEV1 <20% pred y un enfisema distribuido homogéneo o un DLCO ≤20% que habían aumentado las tasas de mortalidad a 30 días (16%) . Sin embargo, se ha demostrado más recientemente que los pacientes que cumplen los criterios de alto riesgo de TME pueden tener buenos efectos de la cirugía de reducción del volumen pulmonar sin aumento de la tasa de mortalidad . Además , se ha demostrado que el tratamiento del VEB en pacientes con un FEV1 ≤20% de pred es seguro y eficaz, y nuestro estudio muestra buenos resultados para el tratamiento del VEB en pacientes con una DLCO ≤20% de pred.

La medición de DLCO se utiliza como indicación de la superficie funcional de intercambio de gases en el pulmón . En el enfisema, hay pérdida de superficie de intercambio de gases, y se ha establecido una relación lineal inversa entre DLCO y la gravedad del enfisema en la TC . Sin embargo, en la EPOC, otros factores, como las alteraciones de la ventilación/perfusión (V/Q), la ventilación no homogénea y la obstrucción de las vías respiratorias, pueden influir en el resultado de la medición de la DLCO tanto de forma negativa como positiva . Por lo tanto, es probable que la DLCO medida para un paciente con EPOC sea un equilibrio de estos factores. La EPOC es una enfermedad heterogénea, por lo que, mientras que en un paciente el desenlace de la DLCO puede deberse principalmente a la pérdida de la superficie de intercambio gaseoso, en el siguiente paciente, la obstrucción de las vías respiratorias y las alteraciones V/Q pueden ser los factores impulsores que influyen en la DLCO.

Proponemos que la probabilidad de éxito en el tratamiento del VEB en pacientes con una DLCO muy baja está relacionada con el equilibrio de factores que causan que la DLCO sea baja. Los factores que consideramos favorables en la práctica clínica son un alto nivel de destrucción del lóbulo diana en la TC de tórax y un FEV1 superior al 20% del valor predicho. Los factores que consideramos desfavorables son una distribución homogénea del enfisema, una perfusión significativa del lóbulo diana, una hipoxemia importante (es decir, PaO2 <8,0 kPa o 60 mm Hg), una desaturación significativa durante el ejercicio e hipertensión pulmonar. Tomamos en cuenta todos los factores, y ningún factor por sí solo es una contraindicación absoluta. Es importante señalar que no existe literatura científica que apoye el uso de estos factores para la toma de decisiones clínicas.

Nuestro estudio tuvo algunas limitaciones. En primer lugar, se trata de un análisis retrospectivo. Sin embargo, sí incluimos un grupo de control bien emparejado con una DLCO significativamente más alta para comparar los parámetros de resultado. Además, para evitar en la medida de lo posible el sesgo de selección, se incluyó a todos los pacientes con una DLCO ≤20% de pred que se sometieron a tratamiento contra el VEB en nuestro hospital. Sin embargo, hubo pacientes con enfisema con una DLCO muy baja, que fueron evaluados pero no aceptados para el tratamiento del VEB. Otra limitación es que nuestro grupo de pacientes es relativamente pequeño. Para los análisis de subgrupos que se realizaron, el número de pacientes fue probablemente demasiado pequeño para excluir diferencias estadísticamente significativas relevantes. Además, los factores para los que se realizaron subanálisis también son factores que tenemos en cuenta en nuestra toma de decisiones clínicas sobre si tratar o no a un paciente individual. Sin embargo, dado que solo una minoría de pacientes con EPOC que se someten a tratamiento contra el VEB tienen una DLCO ≤20% de pred, puede ser difícil investigar a un grupo más grande de pacientes. Además, existe el riesgo de sesgo debido a la falta de datos. Por lo tanto, como se mencionó anteriormente, con respecto a las tasas de respuesta, se consideró que los participantes no respondían si faltaban datos. Por último, dado que durante el seguimiento no se realizó ninguna medición de DLCO o análisis de gasometría arterial, no se dispone de información sobre el cambio en la DLCO o el intercambio de gases después del tratamiento con VEB.

En conclusión, encontramos mejoras estadísticamente significativas y clínicamente relevantes en la función pulmonar, la capacidad de ejercicio y la calidad de vida hasta 6 meses después del tratamiento con el VEB en pacientes con EPOC con una DLCO ≤20% en la PRED, sin aumento del riesgo de SAEs en este análisis retrospectivo de un solo centro. No se pudieron identificar factores que influyan en la probabilidad de un tratamiento exitoso en este grupo de participantes. Sin embargo, dado que los subgrupos investigados eran pequeños, es demasiado pronto para sacar conclusiones definitivas sobre este último tema. Sería interesante investigar si el seguimiento a largo plazo del tratamiento del VEB es comparable para pacientes con EPOC con y sin una DLCO muy baja. Además, futuras investigaciones que investiguen los factores que influyen en la probabilidad de un tratamiento exitoso del VEB en pacientes con EPOC con una DLCO muy baja podrían ayudar en gran medida a los médicos a decidir si el tratamiento del VEB es adecuado para su paciente.

Declaración de Ética

Todos los pacientes firmaron el consentimiento informado y este estudio fue aprobado por el Comité de Ética (NCT02815683 y NCT02022683).

Declaración de divulgación

M. V. D., J. E. H., K. K., N. H. T. T. H. y H. A. M. K. no tienen conflicto de intereses. D.-J. S. es investigador, asesor médico y consultor de PulmonX Inc. CA, Estados Unidos. No se recibió financiación para este estudio.

Contribuciones de los autores

M. V. D. contribuyó al diseño del ensayo, al análisis de los datos, a la preparación de la sección de «Resultados» y de las tablas, y a la redacción del manuscrito y es el garante del manuscrito. J. E. H. contribuyó al análisis de los datos y a la discusión y revisión del manuscrito. K. K. contribuyó a la discusión y revisión del manuscrito. N. H. T. T. H. contribuyó a la discusión y revisión del manuscrito. H. A. M. K. contribuyó a la discusión y revisión del manuscrito. D.-J. S. contribuyó al diseño del ensayo y a la discusión y revisión del manuscrito.

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