Resumen
La meningitis aséptica inducida por medicamentos es un diagnóstico poco frecuente pero difícil, que se notifica con mayor frecuencia con antiinflamatorios no esteroideos y antibióticos. Trimetoprim / sulfametoxazol es una sulfonamida que se usa ampliamente en la práctica clínica para el tratamiento y la profilaxis de varias infecciones. La meningitis aséptica inducida por medicamentos, cuando se observa con trimetoprima / sulfametoxazol, ocurre predominantemente en pacientes con algún grado de compromiso inmunitario y se observa con menos frecuencia en individuos inmunocompetentes. El paciente a menudo presenta los síntomas clásicos de meningitis. El diagnóstico precoz es importante, ya que el cese del antibiótico conduce a una rápida mejoría clínica. La meningitis aséptica inducida por trimetoprima / sulfametoxazol ha sido infrarreportada al programa FDA / MED-WATCH. Presentamos dos casos de trimetoprima/sulfametoxazol: un individuo inmunocompetente y un individuo inmunocompetitivo, ambos con signos de meningitis y un análisis infeccioso negativo. El trimetoprim / sulfametoxazol es una reacción adversa poco común y misteriosa a un antibiótico de uso común. Debe considerarse en el diagnóstico diferencial de pacientes que presentan signos y síntomas agudos de meningitis, especialmente después de que se hayan descartado causas infecciosas.
1. Introducción
La meningitis es una afección inflamatoria de las meninges que generalmente es causada por una infección viral o bacteriana. Es importante diferenciar la etiología de la meningitis en aséptica y bacteriana debido a las diferencias en la gravedad de la enfermedad, las modalidades de tratamiento y las implicaciones pronósticas. La meningitis aséptica se refiere a la inflamación meníngea que no es causada por una infección bacteriana, como lo demuestra el cultivo negativo de líquido cefalorraquídeo bacteriano (LCR). Los medicamentos, los virus y las neoplasias malignas son causas conocidas de meningitis aséptica. La meningitis aséptica inducida por medicamentos (DIAM) es una reacción adversa poco común y misteriosa a ciertos medicamentos, más comúnmente AINES y antibióticos. Trimetoprim / sulfametoxazol (TMP-SMX) es una combinación de antibióticos que se usa ampliamente para la profilaxis y el tratamiento de infecciones. El TMP-SMX tiene una excelente penetración en el tejido, por ejemplo, en los huesos, la próstata y el sistema nervioso central (SNC). Se han producido reacciones raras pero a veces mortales con el uso de sulfonamidas. Estas reacciones, entre muchas otras, incluyen meningitis aséptica. La DIAM observada con TMP-SMX se presenta predominantemente en pacientes con algún grado de compromiso inmunitario como resultado de VIH/SIDA, trasplante de órganos, enfermedad vascular del colágeno y neoplasias malignas. Esto es lógico, ya que estos individuos son mucho más propensos a requerir TMP-SMX para profilaxis o tratamiento en comparación con individuos jóvenes inmunocompetentes donde el DIAM de TMP-SMX rara vez se ve. Aquí reportamos dos casos de meningitis aséptica inducida por TMP-SMX (TSIAM) en huéspedes inmunocomprometidos e inmunocompetentes, respectivamente.
2. Caso 1
Una mujer de 26 años de edad sin antecedentes médicos significativos se presentó en el departamento de emergencias (DE) con dolor de cabeza intenso y fiebre durante 2 días. El dolor se localizó en la parte superior de la cabeza y se irradió al cuello. En el examen, se encontraba en una angustia severa debido al dolor de cabeza, tenía taquicardia y fiebre de 101,1°F. Tenía rigidez nucal y el signo de Kernig era positivo. El resto del examen físico fue normal. Los datos de laboratorio revelaron un recuento de glóbulos blancos (GB) de 6000/cm3, hematocrito de 38,8% y química sanguínea normal. El examen toxicológico de orina, el análisis de orina y el cultivo de orina fueron negativos. La radiografía de tórax fue normal, el electrocardiograma mostró taquicardia sinusal y la tomografía computarizada de la cabeza sin contraste fue normal. Se sometió a una punción lumbar y comenzó a tomar vancomicina, ceftriaxona y aciclovir por vía intravenosa empírica (IV) para una posible meningitis bacteriana según los antecedentes y el examen. El análisis del líquido cefalorraquídeo (LCR) mostró glucosa 51 mg/dL, proteínas 110 mg/dL, leucocitos 152/µL, recuento de glóbulos rojos 2/µL, monocitos 16% y neutrófilos polisegmentados 28%. La tinción de gram en LCR no mostró células polimorfonucleares (PMNs), pocas células mononucleares y ninguna bacteria. El cultivo de LCR y la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del virus del Herpes Simple fueron negativos. Se solicitó una consulta sobre enfermedades infecciosas. En un interrogatorio posterior, dio un historial de uso de TMP-SMX para una infección urinaria antes de la admisión. Después de completar el ciclo de tres días de TMP-SMX, había desarrollado dolor de espalda seguido de dolor de cabeza intenso y fiebre. Dada su presentación clínica, la falta de evidencia de etiología infecciosa en los estudios de LCR y la relación temporal con el uso de TMP-SMX, se realizó un diagnóstico de meningitis aséptica. Se suspendieron los antibióticos intravenosos según las recomendaciones de identificación y sus síntomas se resolvieron por completo con atención de apoyo. Fue dada de alta a su casa en condiciones estables después de tres días y se le aconsejó que evitara el TMP-SMX en el futuro.
3. Caso 2
Un varón de 48 años con un historial de 20 años de infección por VIH se presentó a nuestro Departamento de Emergencias con dolor de cabeza y rigidez en el cuello durante cinco días. El paciente también reportó fiebre, fotofobia, mialgias difusas y artralgias. Negó cambios en la visión, ataxia, afasia, tos, diarrea, contactos enfermos y viajes recientes. El paciente había sido reiniciado en un régimen antirretroviral (Etravirina 200 mg BID, Raltegravir 400 mg BID, 100 mg de Ritonavir BID, y Darunavir 600 mg BID) cuatro semanas antes, después de un año de parón. En ese momento también se había iniciado el tratamiento profiláctico TMP-SMX de doble dosis (800 mg/160 mg) una pastilla diaria y azitromicina 12.000 mg semanales. Su carga viral más reciente del VIH-1 fue de 80.000 copias/mL y el recuento de células CD4 fue de 58/µL. En el momento de la presentación, el paciente se encontraba en grave sufrimiento debido a la cefalea y la fotofobia. La temperatura al ingreso fue de 100,1 ° F con una frecuencia cardíaca de 90 / min. En el examen físico, el paciente tenía rigidez nucal junto con signos positivos de Kernig y Brudzinski. El resto del examen físico fue normal.
El análisis de LCR mostró leucocitos de 11 / µL, con linfocitos 49%, monocitos 28% y NMP 16%. Glucosa 60 mg / dL, proteína 79 mg / dL y tinción de gram negativa. La tomografía computarizada y la resonancia magnética del cerebro fueron normales. Se realizaron antígenos criptocócicos en LCR, PCR de Toxoplasma en LCR e IgM/IgG en sangre, NAAT de CMV en LCR y sangre, NAAT de panel viral respiratorio extendido a través de un hisopo nasal (consistente en Influenza A y Influenza B, Parainfluenza 1-3, VRS, Metaneumovirus Humano, Rinovirus y Adenovirus), PCR de virus JC en LCR y NAAT de Enterovirus en LCR para descartar otras infecciones en este paciente inmunodeprimido que dieron negativo. Todos los demás estudios de laboratorio fueron negativos, incluidos los hemocultivos. El paciente comenzó empíricamente con aciclovir intravenoso, ceftriaxona y vancomicina en el departamento de Emergencias, pero se cambió de ceftriaxona a cefepima según la recomendación del DI. También requirió múltiples dosis de hidromorfona intravenosa para su dolor de cabeza. Para el tercer día de hospitalización, el aciclovir intravenoso, la cefepima y la vancomicina se habían suspendido. Sobre la base de la presentación clínica y los resultados de laboratorio que hablaban en contra de la meningitis bacteriana, se realizó un diagnóstico de meningitis aséptica. Como no había evidencia de una causa infecciosa, el TMP-SMX se suspendió el cuarto día de hospitalización debido a la preocupación por un posible DIAM y la reciente adición de TMP-SMX por su proveedor de VIH.
El paciente notificó mejoría en la fotofobia, dolor de cabeza y rigidez de cuello al día siguiente. Fue dado de alta el quinto día de hospitalización. Tras el seguimiento una semana después del alta, el paciente notificó una resolución completa de los síntomas.
4. Discusión
Los dos pacientes aquí presentados estaban en TMP-SMX para el tratamiento de una infección urinaria y profilaxis de la PCP, respectivamente. La meningitis aséptica inducida por TMP-SMX es un diagnóstico poco frecuente, pero importante y a menudo desafiante.
La combinación TMP-SMX fue aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos en 1973. Fue aprobado como una combinación de fármacos fijos dado el efecto sinérgico de los 2 medicamentos que producen un bloqueo secuencial de la dihidrofolato reductasa microbiana. Cada fármaco se distribuye ampliamente en el cuerpo y se puede detectar en la mayoría de los tejidos, incluido el LCR. La semivida sérica de TMP es de 8-10 horas y la de SMX es de 10 horas . TMP-SMX es ampliamente utilizado en la práctica clínica debido a su bajo costo y efectividad en el tratamiento de infecciones comunes como infecciones urinarias, diarrea del viajero e infecciones de piel y tejidos blandos de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina. El uso de este antibiótico para el tratamiento y la profilaxis de la neumonía por Pneumocystis jiroveci (PJP) ha aumentado con el aumento de la infección por VIH. Tiene la ventaja adicional de proporcionar protección contra la infección y reactivación de Toxoplasma gondii, la neumonía bacteriana, las infecciones urinarias y las infecciones por Nocardia, Legionella y Listeria. Los efectos secundarios más frecuentes de TMP-SMX son trastornos gastrointestinales y erupciones cutáneas .
El primer caso documentado de DIAM fue reportado por Widener y Littman en 1978 en una joven con lupus sistémico en terapia con ibuprofeno . Kremer et al. en 1983 reportó un caso de DIAM en una mujer previamente sana que desarrolló dolor de cabeza, dolor de cuello, náuseas y vómitos 3 horas después de tomar su primera dosis de TMP-SMX . Las clases de medicamentos que participan en el DIAM con mayor frecuencia son los AINE, los antibióticos (con TMP-SMX, los más frecuentes), los antiepilépticos y los agentes inmunosupresores/inmunomoduladores (Tabla 1). Smilack revisó cuarenta y un casos notificados de TSIAM y encontró un predominio de pacientes de sexo femenino y pacientes con enfermedad autoinmune. Seis de los cuarenta y un casos fueron tratados con TMP-SMX para profilaxis de PJP .
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| Adapted from Morís and García-Monco 2014 . | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
El uso frecuente de TMP-SMX profiláctico en pacientes infectados por el VIH aumenta la probabilidad de TSIAM en esta población . Este diagnóstico clínico debe incluirse en la lista de posibilidades de diagnóstico consideradas en personas infectadas por el VIH que presenten síntomas de meningitis. La meningitis debida a criptococo, coccidioidomicosis, histoplasmosis u otra infección fúngica representa un evento que define el SIDA y ocurre típicamente con recuentos de CD4 muy bajos . El paciente discutido aquí tenía un recuento de CD4 de 58 / µL, lo que hizo posible una etiología fúngica como las enumeradas anteriormente, pero todas las etiologías infecciosas se descartaron durante su examen previo a la conclusión de que tenía TSIAM.
La TSIAM ha sido bien notificada en la literatura con más de 33 informes de casos y 41 pacientes documentados . Sin embargo, la incidencia y el mecanismo patógeno de esta enfermedad siguen siendo inciertos. La incidencia sigue siendo desconocida, ya que la mayoría de los casos no se notifican y muchos no se reconocen . No parece estar relacionado con la dosis o el tiempo. El mecanismo de reacción no encaja en la clasificación típica de Gell y Coombs, aunque probablemente representa una reacción de hipersensibilidad mediada por el sistema inmunitario. Se ha observado que se producen intervalos más cortos entre la ingestión y el inicio de los síntomas en exposiciones repetidas que apoyan un mecanismo alérgico . Una respuesta mediada por IgE es menos probable en ausencia de hallazgos típicos de urticaria, angioedema o broncoespasmo y debido a la falta de una respuesta inmediata . Por lo tanto, los mecanismos posibles incluyen una reacción de hipersensibilidad no inmediata, toxicidad directa de medicamentos y deposición de complejos inmunes . Antonen et al. sugirió IL-6 como posible mediador.
Los síntomas de DIAM generalmente incluyen dolor de cabeza leve, fiebre de bajo grado, fotofobia y rigidez en el cuello, aunque se han reportado compromiso hemodinámico e insuficiencia respiratoria que requirió intubación e ingreso a la unidad de cuidados intensivos . Los síntomas descritos pueden ocurrir tanto en pacientes naïve a TMP-SMX como en usuarios previos. Estos síntomas pueden ocurrir de horas a semanas después de la administración del medicamento. El análisis de LCR que sugiere meningitis inducida por TMP-SMX incluye pleocitosis neutrofílica y proteína ligeramente elevada, junto con glucosa normal y tinción de gram negativa. Las imágenes del cerebro son normales en la mayoría de los informes de casos . Por lo general, los pacientes mejoran dentro de los 2-3 días posteriores a la suspensión del antibiótico, lo que corresponde a entre 5 y 7 semividas del fármaco, momento en el que se ha eliminado del 95 al 99% del medicamento. El tratamiento consiste en retirar el medicamento y el cuidado de apoyo. Sin embargo, como los síntomas y los resultados de laboratorio son indistinguibles de la meningitis bacteriana parcialmente tratada, la mayoría de los pacientes con síntomas de meningitis se tratan con antibióticos intravenosos de otra clase y antivirales mientras esperan los resultados del estudio bacteriano y viral. La resolución completa de los síntomas sin recaída después de suspender los antibióticos descarta la meningitis parcialmente tratada .
La meningitis aséptica inducida por medicamentos es, por lo tanto, un diagnóstico de exclusión, realizado después de que se hayan descartado las causas infecciosas. Las claves para el diagnóstico son una relación temporal entre el uso del medicamento y la aparición posterior de los síntomas meníngeos, el cultivo negativo de LCR y la resolución de los síntomas después de la retirada del medicamento. Es importante tener en cuenta que los síntomas pueden tardar días en desarrollarse después de la primera exposición al medicamento. De hecho, algunos pacientes toleran inicialmente el medicamento infractor sin complicaciones. Sin embargo, las exposiciones repetidas al medicamento siempre demostrarán un inicio más rápido de los síntomas, generalmente en cuestión de horas. Por lo tanto, se puede hacer un diagnóstico definitivo, si es necesario, con una nueva presentación del medicamento en un entorno controlado .
El reconocimiento y el diagnóstico de la meningitis inducida por TMP-SMX es importante, ya que es tratable mediante la retirada del medicamento y, por lo tanto, se evita la recurrencia. El resultado es generalmente bueno, por lo general sin secuelas a largo plazo. La recuperación se completa la mayor parte del tiempo en 3 a 11 días, incluso en el caso de los síntomas más graves .
5. Conclusión
Debe haber un alto índice de sospecha de DIAM en todos los pacientes que presenten síntomas de meningitis y cultivo negativo de LCR. Se debe obtener un historial de medicación cuidadoso que incluya la relación temporal entre el consumo de drogas y el inicio de los síntomas. La pleocitosis neutrofílica y los cultivos negativos son esenciales para el diagnóstico. Los síntomas generalmente se resuelven rápidamente una vez que se ha eliminado el agente ofensivo. Se necesita más investigación para identificar el mecanismo de la TSIAM y para identificar los factores que aumentan el riesgo de la reacción.
Intereses contrapuestos
Los autores declaran que no tienen conflictos de intereses.