atsatiopriinin Pitkäaikainen teho ja turvallisuus haavainen koliitti

Abstrakti

tausta ja tavoitteet: atsatiopriini (AZA) on vakiintunut hoito haavainen koliitti (UC). Kuitenkin, kiistaa on olemassa sen tehokkuutta indusoi ja ylläpitää kliinisen remission, ja pitkän aikavälin tiedot puuttuvat. Tutkimme atsa: n tehokkuutta yhdessä keskuksessa hoidettujen UC-potilaiden suuressa kohortissa.

menetelmät: Kaikki atsa-hoitoa saaneet UC-potilaat tunnistettiin prospektiivisesta sähköisestä tietokannasta. Arvioimme hoitovasteen 4 kuukauden kohdalla ja pysyvän kliinisen hyödyn viimeisessä seurantavaiheessa. Tarkastelimme myös hoitovasteen ja pitkäaikaisen kliinisen hyödyn ennustajia sekä tuloksia potilailla, jotka saivat ASA-hoitoa >5 vuotta.

tulokset: tutkimuksessa oli mukana 255 potilasta. 4 kuukauden kohdalla 207 potilasta (81, 2%) 255: stä sai edelleen Asaa ja 163 potilasta (63, 9%) oli saanut hoitovasteen. Seurannan viimeisessä vaiheessa 164 (64, 3%) potilasta sai yhä Asaa, joista 154 (60.4%) sai pitkäkestoisen kliinisen hyödyn. Tämä vaikutus oli kestävä 71 potilaalla, jotka saivat Asaa >5 vuotta ja joista 61: llä (85, 9%) katsottiin saavutetun pitkäkestoista kliinistä hyötyä. 26 potilasta tarvitsi sairaalahoitoa pahenemisvaiheen aikana, 20 potilasta tarvitsi lopulta biologista hoitoa ja 21 potilaalle tehtiin kolektomia. Biologiseen hoitoon tarvittiin vain kaksi (2, 8%) 71 potilaasta, jotka saivat Asaa >5 vuotta, ja vain yksi (1, 4%) tarvitsi kolektomian.

päätelmät: AZA on turvallinen ja tehokas hoito UC-potilailla, joilla 5-aminosalisylaatit eivät tehoa sekä lyhyellä että pitkällä aikavälillä. Siirtyminen biologiseen hoitoon tai kolektomiaan oli epätodennäköistä potilailla, jotka pystyivät jatkamaan atsa-hoitoa yli 5 vuoden ajan.

Johdanto

haavainen koliitti (UC) on krooninen relapsoiva ja ilmenevä elinikäinen tila, jolle on ominaista paksusuolen limakalvon tulehdus. Sen tarkka etiologia on edelleen hämärän peitossa, mutta sen arvellaan syntyvän immuunivälitteisten prosessien ja ympäristötekijöiden yhdistelmästä.1 taudille on ominaista taudin toiminnan leimahtaminen, ja näiden jaksojen välillä on hiljentymisjaksoja. 5-aminosalisylaatit (5-ASAs) ovat hoidon tukipilari potilailla,joilla on lievä tai kohtalainen soihdutus, 2 sekä ylläpitää remission potilailla, joilla on rauhoitustauti, suun kautta tai laskimoon glukokortikosteroideja varattu potilaille, joilla on vakavampia taudin toimintaa.3

potilailla, jotka tulevat joko riippuvaisiksi glukokortikosteroideista tai resistenteiksi, seuraava sopiva vaihe voi olla immunomodulaattorihoito, kuten atsatiopriini (AZA), tiopuriinianalogi.4 vaikka AZA on vakiintunut hoito Crohnin taudin (CD) hoitoalgoritmissa ja sen on osoitettu olevan tehokas CD: n remission induktiossa ja ylläpidossa useissa prospektiivisissa, satunnaistetuissa kontrolloiduissa tutkimuksissa (rcts),5,6 näyttöpohja sen käytöstä UC: ssä ei ole vahva. Tästä huolimatta sitä käytetään usein kliinisessä käytännössä glukokortikosteroidista riippuvaisen tai refraktorisen UC: n hoitoon, ja tätä lähestymistapaa suositellaan kansainvälisissä kliinisissä ohjeissa.4, 7, 8 rinnakkaisryhmien RCTs: ien systemaattinen tarkastelu ja meta-analyysi osoittivat, ettei AZA vaikuttanut merkitsevästi remission indusointiin aktiivisessa UC: ssä, vaikka Aza: lla oli tilastollisesti merkitsevä hyöty relapsien ehkäisyssä lepoaikaisessa UC: ssä.9 mukaan otettujen tutkimusten määrä oli kuitenkin pieni ja niiden välillä oli merkittävää heterogeenisuutta, mikä korostaa käytettävissä olevien tietojen epävarmuutta.10-12

osittain tämän näytön puutteen vuoksi jotkut asiantuntijat ovat sitä mieltä, että niiden UC-potilaiden kohdalla, joilla kliininen remissio ei säily 5-ASAs-hoidolla, välitön siirtyminen biologiseen hoitoon on seuraavaksi sopivin hoitovaihe.13 kuitenkin, jotkut RCTs ovat raportoineet vain vaatimaton teho biologics UC, jopa pitkän aikavälin hoidon aikana, 14,15 Ja nämä lääkkeet ovat kalliita, kun taas AZA on suhteellisen edullinen. Lisäksi National Institute for Health and Care Excellence (Nizza) suosittelee biologisia lääkkeitä ainoastaan Yhdistyneessä kuningaskunnassa akuuttien vakavien haittavaikutusten lievittämiseksi, kun UC ei reagoi glukokortikosteroideihin, eikä remission pitkäaikaiseen ylläpitämiseen muutoin kuin poikkeuksellisissa olosuhteissa. Siksi atsatiopriini on edelleen seuraava hoitomuoto remission ylläpitämisessä UC-potilailla Yhdistyneessä kuningaskunnassa, jossa 5-ASA: n katsotaan olevan tehoton. Siksi olemme tutkineet AZA: n tehoa UC: ssä sekä tuloksia niillä, jotka saivat lääkettä vähintään 5 vuotta, koska tiedot AZA: n pitkäaikaistehosta UC: ssä ovat vähäisiä.

menetelmät

2, 1. Tiedonkeruu

tutkimus tehtiin Leeds Teaching Hospitals NHS Trustissa (Leeds, UK), joka on suuri opetussairaala, joka palvelee noin 800000 ihmistä Pohjois-Englannissa, ja joka saa myös kolmannen asteen lähetteitä muista keskuksista. Kaikki potilaat, joilla oli UC, joille oli määrätty AZA milloin tahansa UC: n hoitoon, tunnistettiin IBD nurse-asiantuntijoidemme ylläpitämän mahdollisen sähköisen tietokannan kautta. Ne, joilla oli akuutti vakava UC-aktiivisuusjakso ja jotka olivat saaneet biologisia hoitoja siltana AZA-hoitoon, suljettiin pois, koska tämä on saattanut muuttaa taudin luonnollista historiaa eikä itse AZA-hoitoa. Biologisten hoitojen käyttö krooniseen relapsoivaan ja ilmenevään tautiin ei ole sallittua rutiininomaisesti keskuksessamme, mukaillen mukavaa ohjeistusta. Meillä on kuitenkin lupa hakea potilaskohtaisesti näiden lääkkeiden käyttöä tässä tilanteessa myötätuntoisista syistä, jos kaikki muut lääketieteelliset hoidot ovat epäonnistuneet ja potilas joutuu tekemään kolektomian ainoana jäljellä olevana hoitovaihtoehtona.

tilastoitiin seuraavat muuttujat: Ikä diagnoosihetkellä (vuosina), ikä AZA-hoidon alussa (vuosina), sukupuoli, paino, tiopuriini-s-metyylitransferaasi (tpmt) – tasot, taudin kesto ennen AZA-hoidon aloittamista (kuukausina), samanaikainen oraalinen tai paikallinen 5-ASA-tai glukokortikosteroidikäyttö AZA-hoidon alussa, tupakointitilanne diagnoosin yhteydessä, suoliston ulkopuolisten ilmenemismuotojen esiintyminen, taudin laajuus diagnosoitaessa Montrealin luokituksen mukaan,16 ja se, oliko potilaan indeksin esityksessä akuutti vakava UC-sairaus, joka on määritelty sairaalahoitoa ja hoitoa edellyttävien oireiden perusteella laskimoon glukokortikosteroideja. Kaikki keskuksemme potilaat, joilla on normaali tpmt-taso, aloitetaan AZA-annoksella 2,0-2,5 mg/kg/vrk. Koska meillä ei ollut pääsyä tiopuriinin metaboliittitutkimuksiin tämän tutkimuksen aikaan, emme muuttaneet annosta rutiininomaisesti, ellei haittavaikutuksia tai neutropeniaa esiintynyt.

keräsimme myös tietoja AZA-annoksesta, hoidon kokonaiskestosta, siitä, oliko potilas osoittanut kliinisen vasteen 4 kuukautta AZA-hoidon aloittamisen jälkeen, oliko potilas jatkanut AZA-hoitoa viimeisessä seurantavaiheessa ja SAIKO potilas pysyvää kliinistä hyötyä viimeisessä seurantavaiheessa. Myös suun kautta annettavaa glukokortikosteroidihoitoa vaatineiden sairauspoissaolojen kokonaismäärä, UC: hen liittyvien sairaalahoitojen määrä, biologiseen hoitoon pääsyn tarve ja kolektomian tarve seurannan aikana kirjattiin. Tiedot haittatapahtumista, AZA-hoidon lopettamisen syistä ja kaikista uusista syöpädiagnooseista saatiin. Tutkimme näitä päätetapahtumia myös niillä, jotka olivat saaneet Asaa >5 vuotta.

2.2. Tulokset

ensisijaisina tavoitteinamme oli määrittää AZA-hoidon lyhyen ja pitkän aikavälin tehokkuus UC: ssä arvioimalla kliininen vaste 4 kuukauden kuluttua AZA-hoidon aloittamisesta ja pysyvä kliininen hyöty potilaan viimeisessä seurantapisteessä. Käytimme hoitovasteen arviointiaikaa 4 kuukautta, koska tämä on yhdenmukainen immunosuppressanttien tehoa remission induktiossa koskevan RCT-kirjallisuuden kanssa.11, 17 koska kyseessä oli retrospektiivinen tutkimus, vastetta tai remissiota ei ollut mahdollista määrittää kliinisten indeksien avulla, kuten Mayo-pisteytysjärjestelmällä haavaisen koliitin aktiivisuuden arvioimiseksi.18 potilaan katsottiin näin ollen osoittaneen vasteen, jos heidän katsottiin paranevan oireiden ja hematologisten, biokemiallisten ja tulehdusparametrien arvioinnin perusteella, kykenevän vähentämään glukokortikosteroideja suun kautta, ja saavuttaneen jatkuvaa kliinistä hyötyä, jos he olivat hyvin lääkärin yleisarvion mukaan, johon sisältyi oireiden ja hematologisten, biokemiallisten ja tulehdusparametrien arviointi sekä suun kautta otettujen glukokortikosteroidien täydellinen lopettaminen. Tutkimuksen toissijaisiin tavoitteisiin kuului arvioida, johtiko atsa-hoidon aloittaminen vaikeampien päätetapahtumien esiintymistiheyden vähenemiseen, kuten UC-hoitoon liittyvän sairaalahoidon tarpeeseen, hoidon laajentamiseen biologiseksi tai kolektomian tarpeeseen missä tahansa vaiheessa atsa-hoidon aloittamisen jälkeen. Selvitimme myös AZA: n siedettävyyttä ja turvallisuutta arvioimalla niiden haittatapahtumien määrää, jotka johtivat AZA-hoidon lopettamiseen, sekä vakavia haittatapahtumia, kuten infektioita ja syöpiä. Tutkimme kaikki nämä päätetapahtumat vain potilailla, jotka saivat Asaa >5 vuotta.

2.3. Tilastollinen analyysi

jatkuvat muuttujat ilmaistiin mediaaneina neljännespisteiden välisellä vaihteluvälillä ja osuudet prosentteina. Tilastollinen ikäero vastaajien ja vastaamattomien välillä analysoitiin Mann-Whitney U-testillä. Luokiteltuja muuttujia verrattiin vasteen saaneiden ja vastaamattomien välillä χ2-testin avulla. Aza-vasteen ennustavia tekijöitä 4 kuukauden kohdalla ja pysyvää kliinistä hyötyä viimeisessä seurantavaiheessa tutkittiin käyttämällä univariaatti-ja monimuuttuja-analyysia, jonka tulokset ilmaistiin odds ratio (Ors) – arvoina 99%: n luottamusvälillä (CIs). Useiden analyysien vuoksi p-arvoa <0, 01 pidettiin tilastollisesti merkitsevänä. Kaikki tilastolliset analyysit tehtiin SPSS: llä Windows-versiolle 21.0 (SPSS Inc., Chicago, IL, Yhdysvallat).

tulokset

3, 1. Lähtötilanne potilasominaisuudet

255 potilasta (141 miestä, mediaani-ikä UC: n diagnoosihetkellä 35 vuotta), joilla oli UC: n diagnoosi ja joille määrättiin AZA milloin tahansa marraskuuhun 2012 mennessä ja jotka otettiin mukaan tutkimukseen. Potilaiden demografiset ja kliiniset ominaisuudet on esitetty taulukossa 1.Oli 57 potilasta (22, 4%), joiden indeksin esitys oli akuutti, vaikea UC-sairausjakso, joka määriteltiin oireiksi, jotka vaativat sairaalahoitoa ja tarvitsevat glukokortikosteroideja laskimoon. 31 potilaalla (12, 2%) tauti rajoittui peräsuoleen (E1), 113 potilaalla (44.3%: lla) oli pernan fleksuuriin liittyvä distaalinen sairaus (E2) ja 111: llä (43, 5%) proksimaalinen pernan fleksuuriin ulottuva sairaus (E3). Atsatiopriinin käyttö aloitettiin 42 vuoden (IQR 29-53 vuotta) mediaaniajalla 24 kuukauden (IQR 8-84 kuukautta) kuluttua UC-diagnoosista. Samanaikaiset lääkkeet on esitetty taulukossa 1. Keskimääräinen AZA-annos hoidon alussa oli 1, 7 mg/kg/vrk. AZA-hoidon keston mediaani kaikilla potilailla oli 30 kuukautta (IQR 7-64, 8 kuukautta), ja keskimääräinen AZA-annos viimeisessä seurantavaiheessa oli 1, 85 mg/kg/vrk. TPMT-tasot tarkistettiin 232 potilaalta (91, 0%). Kahdeksallatoista (7, 1%) potilaalla oli heterotsygoottinen tpmt-puutos.

3.2. Hoitovaste 4 kuukauden kohdalla

Kaksisataaseitsemän (81, 2%) 255 potilaasta sai edelleen AZAHOITOA 4 kuukauden kohdalla (kuvio 1). Näistä 71 (34, 3%) sai lääkettä >5 vuotta ja 136 (65, 7%) ≤5 vuotta. Näistä 207 potilaasta 163: n (63, 9%) katsottiin saavuttaneen kliinisen vasteen. Vain kaksi niistä 48 potilaasta, jotka olivat keskeyttäneet ASA: n 4 kuukauden kohdalla, katsottiin vastaamattomiksi. Nelikymmentäkuusi (18.0%) potilaista esiintyi haittavaikutuksia, jotka johtivat ASAZA-hoidon lopettamiseen (Taulukko 2).

mediaani-ikä diagnoosihetkellä vasteen saaneilla oli 35 vuotta (IQR 24-46 vuotta) ja ei-vastanneilla 28, 5 vuotta (IQR 20-41 vuotta) (p = 0, 03). Potilaat, joilla ei saatu vastetta, olivat todennäköisemmin miehiä (72, 7% vs 52, 1%, p = 0, 02) ja proksimaalisen pernan fleksuuriin ulottuvan taudin (56, 8% vs 39, 9%, p = 0, 04). Univariaattisessa analyysissä havaittiin suuntauksia kohti naissukupuolta (tai 0, 41 miehillä verrattuna naisiin; 99%: n luottamusväli 0, 16–1, 07), korkeampaa ikää diagnoosihetkellä (tai 1, 03 vuodessa; 99%: n luottamusväli 1, 00–1, 06), alhaisempaa painoa (tai 0, 98 / kg; 99%: n luottamusväli 0, 96–1, 01) ja paikallista 5-ASAs–hoitoa (tai 3, 17 käyttäjillä verrattuna ei-käyttäjiin; 99%: n luottamusväli 0, 76-13.3) vasteen todennäköisyyden ennustaminen 4 kuukauden kohdalla (taulukko 3). Monimuuttuja-analyysin jälkeen painosuuntaus pysyi kuitenkin ennallaan (tai 0, 97; 99%: n luottamusväli 0, 94–1, 01).

3.3. Pitkäkestoinen kliininen hyöty viimeisessä seurantavaiheessa

255 potilaasta 164 (64, 3%) sai edelleen Asaa viimeisessä seurantavaiheessa, ja heistä 154: n (60, 4%) katsottiin saaneen pysyvää kliinistä hyötyä (Kuvio 2). Niistä 44 potilaasta, jotka eivät olleet saaneet vastetta ASA: han 4 kuukauden kuluttua, mutta jotka jatkoivat lääkkeen käyttöä, 28 (63, 6%) sai jatkuvaa kliinistä hyötyä. Niiden potilaiden mediaani-ikä, jotka saavuttivat pitkäkestoisen kliinisen hyödyn diagnoosihetkellä, oli 35 vuotta (IQR 25-46 vuotta) ja 21, 5 vuotta (IQR 16-33 vuotta) potilailla, jotka eivät saaneet sitä (p = 0, 007). Niillä, jotka eivät saaneet pysyvää kliinistä hyötyä, oli todennäköisemmin proksimaalisen pernan fleksuuriin ulottuva sairaus, joskaan tämä ei ollut tilastollisesti merkitsevää (60, 0% vs 47, 6%, p = 0, 25). Korkeampi ikä diagnoosihetkellä oli ainoa jatkuvan kliinisen hyödyn ennustaja univariaattianalyysin jälkeen (tai 1, 03 vuodessa; 99%: n luottamusväli 1, 00–1, 07) (Taulukko 4). Monimuuttuja-analyysin jälkeen ei ollut tilastollisesti merkitseviä ennustajia. Niistä 71 potilaasta, jotka olivat saaneet lääkettä >5 vuotta, 61: n (85, 9%) katsottiin saaneen pitkäaikaista kliinistä hyötyä. Kaplan-Meier-analyysi niiden henkilöiden osuudesta, joilla on pysyvää kliinistä hyötyä 120 kuukauteen asti, on esitetty kuvassa 3.

3.4. Hoidon suurentamistarve

viidelläkymmenellä (19, 6%) 255 potilaasta tarvittiin yksi glukokortikosteroidikurssi suun kautta AZA-hoidon aikana, 27 (10, 6%) tarvitsi kaksi hoitojaksoa ja 26 (10, 2%) tarvitsi kolme tai useampia hoitojaksoja. 26 potilasta (10, 2%) joutui sairaalaan äkillisen glukokortikosteroidien suonensisäisen käytön vuoksi, 20 (7.8%) vaati biologista hoitoa ja 21 (8, 2%) sai kolektomian seurannan aikana. Yhteensä 50 potilaalla (19, 6%) ilmeni yksi tai useampi näistä kolmesta päätetapahtumasta. Niistä 71: stä, jotka olivat saaneet lääkettä >5 vuotta, 11 (15, 5%) joutui sairaalaan milloin tahansa seurannan aikana, kun UC vaati glukokortikosteroidien suonensisäistä käyttöä, mutta vain kaksi (2, 8%) tarvittiin biologiseen hoitoon ja vain yksi (1, 4%) vaati kolektomian. Kaksitoista potilasta (16, 9%) koki yhden tai useamman näistä kolmesta päätetapahtumasta.

3.5.

seitsemän potilasta keskeytti hoidon vapaaehtoisesti, koska he tunsivat olonsa kliinisesti hyväksi. Näistä potilaista kuusi pysyi terveinä, ja niiden katsottiin säilyneen kliinisessä remissiossa viimeisessä seurantavaiheessa. AZA-hoidon keskimääräinen kesto ennen hoidon lopettamista oli 57, 6 kuukautta (vaihteluväli 10-108 kuukautta). Yksi potilas uusiutui AZA: n lopettamisen jälkeen 40 kuukauden hoidon jälkeen ja aloitti sen jälkeen AZA: n uudelleen.

3.6. Haittavaikutukset

yhteensä 74: llä (29, 0%) potilaalla esiintyi haittavaikutuksia, jotka johtivat ASA: n lopettamiseen. Nämä ilmaantuivat 46 potilaalla (18, 0%) neljän kuukauden kuluessa ASA-hoidon aloittamisesta (Taulukko 2). Yleisimmin esiintyneet haittavaikutukset olivat myelotoksisuus (7, 1%), ja yksi tapaus johti sepsikseen ja sairaalahoitoon 1 kuukauden kuluessa AZA-hoidon aloittamisesta, maksatoksisuus (5, 5%), flunssankaltainen sairaus (5, 1%) ja ruoansulatuskanavan häiriöt, etupäässä pahoinvointi tai oksentelu (4, 7%). Nonmelanooma-ihosyöpätapauksia oli kolme (1,2%). Kaksi näistä potilaista jatkoi AZA-hoitoa syövän leikkaamisen jälkeen. ASA-hoidon keskimääräinen kesto ihosyöpätapauksissa oli 83 kuukautta. Kussakin oli yksi rintasyöpätapaus, aivokasvain ja paksusuolen syöpä.

niistä 28 potilaasta, joilla esiintyi haittavaikutuksia, jotka johtivat ASAZA-hoidon lopettamiseen 4 kuukautta hoidon aloittamisen jälkeen, kolme esiintyi potilailla, jotka saivat ASAZA-hoitoa >5 vuotta (yksi tapaus kutakin maksatoksisuutta, neutropeniaa ja nonmelanooma-ihosyöpää). Loput 25 tapausta ilmenivät potilailla, jotka saivat AZAA ≤5 vuotta.

Keskustelu

tässä tutkimuksessa raportoitiin AZA: n lyhyt – ja pitkäaikaistehokkuus sekä turvallisuus ja arvioitiin hoitovasteen ja pitkäaikaisen kliinisen hyödyn ennustajia 255 UC-potilaan kohortissa, jota hoidettiin Isossa-Britanniassa suuressa opetussairaalassa. Arvioimme nämä päätetapahtumat myös niillä, jotka saivat lääkettä >5 vuotta. Lähes kaksi kolmasosaa potilaista, jotka jatkoivat ASA-hoitoa 4 kuukauden ajan, saavuttivat kliinisen vasteen, ja seurannan viimeisessä vaiheessa 60%: n katsottiin saavuttaneen pysyvän kliinisen hyödyn. Emme pystyneet tunnistamaan mitään ennusteita vasteesta tai jatkuvasta kliinisestä hyödystä ASA: lla, lukuun ottamatta alentuneen painon suuntausta. Atsatiopriini pysyi tehokkaana myös pitkällä aikavälillä, eikä merkitsevää eroa pysyvässä kliinisessä hyödyssä niiden potilaiden välillä, jotka saivat AZAA >5 vuotta, ja niiden välillä, jotka saivat AZAA ≤5 vuotta. Noin 30% potilaista lopetti lääkkeen sietämättömien haittavaikutusten vuoksi. Lähes 20% potilaista koki yhden tai useamman kolmesta tiukemmasta PÄÄTETAPAHTUMASTA, jotka liittyivät UC-hoitoon, biologiseen hoitoon tai kolektomiaan.

tämän tutkimuksen vahvuuksiin kuuluu hoidettujen potilaiden määrä, joten tämä on yksi suurimmista YKSIKESKUSTUTKIMUKSISTA, joissa arvioidaan AZA: n tehoa ja turvallisuutta UC: ssä. Lisäksi tämä on yksi harvoista tutkimuksista, joissa arvioidaan AZA-hoidon vaikutusta yli 5 vuoden ajan taudin luonnolliseen historiaan. Tutkimuksen rajoituksiin kuuluu tiedonkeruun takautuva luonne, koska siinä käytettiin lääkärin yleisarviota kliinisen vasteen arvioimiseksi 4 kuukauden kohdalla ja jatkuvaa kliinistä hyötyä seurannan viimeisessä vaiheessa sen sijaan, että se olisi ollut tarkempi arviointiväline, kuten Mayo-pisteytysjärjestelmä haavainen koliitti-aktiivisuuden arvioimiseksi. Tutkimuksessamme tarkasteltiin kuitenkin myös useita vaikeampia päätetapahtumia, kuten AZA: n vaikutusta UC: hen liittyvän sairaalahoidon tarpeeseen, biologiseen hoitoon siirtymistä ja kolektomian tarvetta.

havaitsemamme pysyvän kliinisen hyödyn osuus on yhdenmukainen Yhdistyneessä kuningaskunnassa tehdyssä toisessa retrospektiivisessä tutkimuksessa, johon osallistui 346 ASA-hoitoa saanutta UC-potilasta.19 muissa tutkimuksissa on kuitenkin raportoitu huomattavia eroja tehossa, vaihdellen noin 40%: sta 95%: iin. Ero saattaa selittyä osittain sillä, että useimmissa tutkimuksissa osallistujia oli suhteellisen vähän, sekä epäjohdonmukaisuuksilla kliinisen vasteen tai remission määrittämisessä käytetyissä kriteereissä.30 kontrolloimattoman tutkimuksen (n = 1632) ja seitsemän kontrolloidun tutkimuksen (n = 213) meta-analyysissä arvioitiin tiopuriinin tehoa UC-ryhmässä.Yhdistetyt induktioprosentit olivat kontrolloimattomissa tutkimuksissa 65% ja ylläpitoprosentit 76% ja kontrolloiduissa tutkimuksissa 73% ja 60%. Tämä vastaa suurin piirtein Oman tutkimuksemme tuloksia. Kuten tämän meta-analyysin tekijät kuitenkin myönsivät, tutkimusten välillä oli merkittävää heterogeenisuutta, johon liittyi rajoitteita, kuten osallistujien pieni määrä ja yksittäisten tutkimusten suhteellisen lyhyt kesto, mikä korosti käytettävissä olevan tiedon epävarmuutta.

kuusikymmentäneljä potilasta sai Asaa >5 vuotta, joten tämä kohortti on yksi suurimmista KOHORTEISTA, joissa on tutkittu Asaa saavien UC-potilaiden pitkäaikaistuloksia. Tutkimuksemme osoittaa >85%: n jatkuvan kliinisen hyödyn potilailla, jotka saavat ASA: ta vielä yli 5-vuotiaina, ja vain kaksi näistä potilaista joutui siirtymään biologiseen hoitoon ja vain yksi vaati kolektomian. Nämä tiedot viittaavat siihen, että AZA on tehokas ylläpitämään kliininen remissio pitkällä aikavälillä. Tämä on sopusoinnussa muiden tutkimusten kanssa, joissa on raportoitu AZA: n pitkäaikaistehosta UC: ssä. Fraser et al: n johtamassa tutkimuksessa.Kliinisessä remissiossa oli 19 62% potilaista, jotka saivat AZAA vielä 5 vuoden kuluttua. Määrä nousi noin 81%: iin, jos mukaan otettiin potilaat, joilla oli vain lyhytaikaisia pahenemisvaiheita. Eurooppalaisessa monikeskustutkimuksessa, johon osallistui 358 UC-potilasta, jotka raportoivat pitkäaikaisen atsa-hoidon glukokortikosteroideja säästävästä vaikutuksesta, prednisolonin mediaaniannos kuukaudessa pieneni 63 mg: sta neljän ensimmäisen hoitovuoden aikana 0 mg: n mediaaniannokseen kuukaudessa, kun atsa-hoitoa jatkettiin yli 4 vuotta.25

AZA: n lopettamiseen johtaneita haittavaikutuksia esiintyi 29%: lla potilaista, mikä on linjassa muiden julkaistujen tutkimusten kanssa.19,25-29 yli 60% näistä esiintyi neljän kuukauden kuluessa AZA: n alkamisesta, mikä viittaa siihen, että AZA: ta siedetään todennäköisesti hyvin tämän ajanjakson jälkeen. Tavallisimmat syyt AZA: n lopettamiseen viimeisessä seurantapisteessä olivat myelotoksisuus ja maksatoksisuus, mikä korostaa tarvetta säännölliseen verikokeiden seurantaan potilailla, jotka ovat saaneet pitkäaikaista AZA-hoitoa. Rauhoittavaa on, että lääkkeisiin liittyvää kuolleisuutta ei ollut ja neutropeenista verenmyrkytystä oli vain yksi tapaus. Atsatiopriini näytti myös olevan hyvin siedetty pitkällä aikavälillä, ja vain kolme haittavaikutuksista, jotka johtivat atsatiopriinin lakkaamiseen, tapahtui 5 vuoden ATSAHOIDON jälkeen. Osaselitys KOHORTISSAMME havaitsemallemme AZA: n hyvälle siedettävyydelle voi olla se, että mittasimme tpmt-tasot >90%: lla potilaistamme, ja siksi neutropenian esiintyvyys oli minimoitu. Tämän tutkimuksen aikaan yksiköllämme ei ollut pääsyä tiopuriinin metaboliittitesteihin. Tiedot viittaavat siihen, että tiopuriinin käyttö parantaa tehoa ja vähentää tiopuriinin aiheuttamaa toksisuutta.30 tämän testin käyttöönotto voi näin ollen johtaa yksilöllisempään lähestymistapaan atsa-hoidossa ja saattaa parantaa tehokkuutta ja vähentää toksisuutta.

johtopäätöksenä osoitimme, että AZA oli turvallinen ja tehokas hoito yhteisessä potilasryhmässä, jossa kolme neljäsosaa potilaista oli tullut joko riippuvaisiksi glukokortikosteroideista tai vastustuskykyisiä niille, ja <20% kaikista potilaista, jotka aloittivat lääkkeen käytön, eteni vaikeiksi päätetapahtumiksi, kuten UC-hoitoon liittyvän sairaalahoidon tarve, hoidon laajentaminen biologiseksi tai kolektomian tarve missä tahansa vaiheessa AZA-hoidon aloittamisen jälkeen. Lisäksi AZAHOITO >5 vuotta oli hyvin siedetty ja johti pitkäaikaiseen kliiniseen hyötyyn, jolloin hoito eskaloitui vähän ja kolektomia oli vähäistä.

Rahoitus

Ei Mitään.

eturistiriitaselvitys

tohtori PJ Hamlin on toiminut Schering-Plough/MSD Pharmaceuticals-yhtiön neuvottelukunnissa. Tohtori AC Ford on saanut puhujapalkkiot MSD: ltä ja Shire Pharmaceuticalsilta.

Tekijälausunto

SA, TC ja RS kokosivat tiedot tutkimusta varten. SA ja RS analysoivat tiedot ja RS kirjoitti käsikirjoituksen ensimmäisen luonnoksen. RS, PJH ja ACF muokkasivat myöhempiä luonnoksia. RS on takaaja ja hyväksyi käsikirjoituksen lopullisen version.