connecticutjoen länsirannalla sijaitseva maa, jossa Middletown nykyään sijaitsee, oli mattabesett—intiaanien (kirjoitetaan myös Mattabesec, Mattabeseck ja Mattabesek) koti; heidän asuttamansa alue—nykyinen Middletown ja sitä ympäröivä alue-on nimetty heidän mukaansa. Siihen aikaan, kun ensimmäiset eurooppalaiset uudisasukkaat saapuivat alueelle, jotka olivat pääasiassa englantilaisia, Mattabesettit kuuluivat Connecticutin laakson Algongkielisten heimojen ryhmään, jotka olivat yhden sowheag-nimisen päällikön alaisuudessa.
suunnitelmat siirtomaaasutuksesta laati yleinen tuomioistuin vuonna 1646; ensimmäiset siirtolaiset tulivat läheisistä Connecticutin siirtokunnista vuonna 1650. Syyskuuta 1651 Connecticutin yleinen tuomioistuin perusti ”Mattabesettin” kaupungin. Pari vuotta myöhemmin marraskuussa 1653 paikkakunta nimettiin uudelleen Middletowniksi. Nimi valittiin, koska paikka sijaitsi suunnilleen Windsorin ja Saybrookin puolivälissä Ison joen varrella. Elämä ei ollut helppoa näille varhaisille siirtomaa-ajan Puritaaneille; maan raivaaminen, Talojen rakentaminen ja maatilojen hoitaminen Uuden-Englannin kallioisella maaperällä oli työläs koettelemus. Heillä oli tiukka yhteiskunta; Connecticutin siirtokunnissa kuolemalla laillisesti rangaistavia rikoksia olivat muun muassa ”noituus, jumalanpilkka, vanhempien kiroaminen tai lyöminen ja lasten parantumaton itsepäisyys.”
Pequotit Moheganit, tuohon aikaan englantilaisten siirtolaisten perinteiset liittolaiset ja Mattabesettien ja muiden paikallisten heimojen viholliset, saapuivat Middletownin alueelle 1600-luvun jälkipuoliskolla; heidän ja paikallisten intiaaniheimojen välille syntyi konflikti. Mattabesettit ja muut heimot kutsuivat Mohegaaneja ”ihmisten tuhoajiksi.”Sowheag toivoi siirtolaisten puuttuvan asiaan. Eivät. Isorokkoepidemiat aiheuttivat mattabesettien keskuudessa suurta kuolleisuutta, mikä heikensi heidän vastustuskykyään ja häiritsi heidän yhteenkuuluvuuttaan heimona. Muistiinmerkinnät osoittavat, että ajan myötä Sowheag joutui myymään suurimman osan Mattabesettin omaisuudesta paikallisille siirtolaisille; vuoteen 1676 mennessä puritaanit omistivat koko entisen Mattabesettin territorion 1,2 km2: ta lukuun ottamatta. Intiaanit kärsivät samanlaisista kohtaloista sairauksien ja karkotusten vuoksi muissa siirtomaissa 1600-luvun Uudessa-Englannissa.
1700-luvulla Middletownista tuli Connecticutin suurin ja vaurain asutuskeskus. Yhdysvaltain vallankumouksen aikoihin Middletown oli kukoistava satama, jonka asukkaista kolmannes harjoitti kauppa-ja merenkulkutoimintaa. Jotkut uudisasukkaat pitivät orjuutettuja afrikkalaisia työntekijöinä Middletownin alkuaikojen taloudessa; he työskentelivät kotiapulaisina, työläisinä ja merenkulussa. Englantilaiset toivat afrikkalaisia orjia vuonna 1661 Barbadokselta Karibialta. Vuoteen 1756 mennessä Middletownissa oli Connecticutin osavaltion kolmanneksi suurin Afrikkalaisorja-218 orjaa 5 446 valkoiselle.
Middletownin kauppiaat ajoivat Saybrookin baarin raivausta Connecticutjoen suulla ja pyrkivät myöhemmin perustamaan Middlesexin piirikunnan vuonna 1785. Nimi ”Middlesex” valittiin, koska tarkoituksena oli tehdä Middletownista pitkän jokisataman pää, samaan tapaan kuin Lontoo oli sen pitkän jokisataman kärjessä Thamesin varrella Middlesexin kreivikunnassa Englannissa. Samat henkilöt perustivat myös Middlesex Turnpiken (nykyinen tie 154) yhdistämään kaikki Connecticutin länsipuolen asutuskeskukset, jälleen tarkoituksenaan luoda yksi pitkä satama.
Amerikan vallankumouksen jälkeen Connecticut ja useimmat pohjoiset osavaltiot lakkauttivat orjuuden. Sataman rappeutuminen alkoi 1800-luvun alussa Yhdysvaltain ja Britannian kiristyneiden suhteiden ja siitä seuranneiden kaupparajoitusten aikana, mikä johti vuoden 1812 sotaan. Satama ei koskaan toipunut sodan rajoituksista. Kaupungin miehet kunnostautuivat sotatoimissa, sillä Middletownin kommodori Thomas Macdonough johti yhdysvaltalaiset joukot voittoon Champlainjärvellä vuonna 1814, mikä lopetti brittien toiveet New Yorkin valtauksesta. Sodan jälkeen Uudenenglantilaisten perheiden muuttoliike jatkui länteen New Yorkiin ja myöhemmin Suurten järvien ympärille Keskilänteen, jossa maata oli enemmän tarjolla.
1800-luvulla Middletownista tuli merkittävä tuliaseiden valmistuksen keskus. Lukuisat alueen asevalmistajat toimittivat pääosan pistooleista Yhdysvaltain hallitukselle vuoden 1812 sodan aikana. Sodan jälkeen tämän liiketoiminnan keskus siirtyi kuitenkin Massachusettsin Springfieldiin ja Hartfordiin sekä Connecticutin New Haveniin. (Katso myös Connecticutin teollisuuden historia.)
vuonna 1831 perustettiin Wesleyan College. Siitä tuli yksi Yhdysvaltain johtavista vapaiden taiteiden yliopistoista. College korvasi samalla paikalla sijainneen aiemman oppilaitoksen, Partridgen American Literary, Scientific and Military Academyn. Se oli muuttanut Norwichiin, Vermontiin ja kehittynyt myöhemmin Norwichin yliopistoksi.
Middletownin asukkaat rakensivat alkuperäisen kampuksen kaksi päärakennusta houkutellakseen kaupunkiin akateemisen oppilaitoksen. Sisään 1841, Middletown perusti valtion ensimmäinen julkinen high school, joka aluksi kirjoilla kaikki opiskelijat iästä yhdeksästä iästä kuusitoistavuotiaaksi, jotka olivat aiemmin käyneet piirin kouluissa.
1800-luvun puolivälissä teollisuus syrjäytti kaupan Middletownin talouden tukipilarina. Teollinen kasvu jäi kuitenkin vähäiseksi sen jälkeen, kun rautatieläiset ohittivat Middletownin rakentaessaan rautatietä Hartfordin ja New Havenin välille. Oli ollut kunnianhimoinen suunnitelma rautatien riippusillan rakentamiseksi White rockiin Middletownista Bodkin rockiin Portlandin lähistölle, mitä pidettiin epäkäytännöllisenä ratkaisuna.
Middletonialaiset osallistuivat aktiivisesti Yhdysvaltain sisällissotaan. Kenraali Joseph K. Mansfield oli unionin kenraali Antietamin taistelussa, jossa hän kuoli taistelussa vuonna 1862. Toinen antietamissa haavoittunut oli prikaatikenraali George Taylor, joka oli saanut koulutuksen yksityisessä sotilasakatemiassa Middletownissa. Suositun sisällissodan marssilaulun ”Marching Through Georgia” kirjoitti Middletownissa asuva Henry Clay Work. Osa asukkaista oli aktiivisia abolitionismiliikkeessä, ja kaupunki toimi maanalaisen rautatien solmukohtana.
1800-luvun jälkipuoliskolla kaupungin talouden tukipilari oli teollisuus, erityisesti hienojakoiset metalliosat, kuten merenkulkuvälineet (Wilcox, Crittendon & Co.) ja kirjoituskoneet (kuninkaalliset kirjoituskoneet). Kaupungissa toimi myös useita työstökoneiden & die-valmistajia. Middletownissa sijaitsi Goodyearin suuryksikkö. Lisäksi oli edelläkävijä autonvalmistaja Eisenhuth Horseless Vehicle Company. Muita kansallisissa näyttelyissä ja nykyään museokokoelmissa olevia valmistajia ovat Middletown Plate Company (silver), Middletown Silver Co. ja I. E. Palmer (riippumatot).
Middletownissa toimi hetken aikaa myös major league baseball-joukkue, National Associationin Middletown Mansfields.
1800-luvun lopulla ja 1900-luvun alussa kaupunki koki väestörakenteen muutoksen sen jälkeen, kun sinne oli asettunut pääasiassa Britteinsaarilta tulleita protestanttisia ihmisiä. Ensin irlantilaiset vastasivat suureen nälänhätään ja sitten suuret määrät italialaisia siirtolaisia saapui työskentelemään Middletownin tehtaille ja maatiloille. Monet italialaiset olivat maahanmuuttajia Melillistä Sisiliasta. Molemmat ryhmät olivat pääasiassa roomalaiskatolisia.
puolalaiset ja saksalaiset saapuivat perässä, ja monet näistä siirtolaisista olivat myös katolilaisia. Vuoteen 1910 mennessä väkiluku oli paisunut lähes 21 000: een. Samaan aikaan afroamerikkalaisten määrä väheni 53 henkeen. Työnantajat päättivät palkata valkoisia maahanmuuttajia. Myöhemmin vuosisadalla alueelle muutti etelästä enemmän afroamerikkalaisia sen teollisuustyöpaikkojen ja parempien sosiaalisten olojen perässä. He olivat osa suurta muuttoliikettä 1900-luvulla aina vuoteen 1970 saakka.
1980-luvun alussa kaksi Wesleyalaista professoria järjesti Middletowniin pienen joukon kambodžalaisia pakolaisia, jotka karkotettiin Yhdysvaltain osallistuttua Kaakkois-Aasiaan Vietnamin sotaan. He kehittivät kukoistavan kambodžalaisen yhteisön, samoin kuin myöhemmin Tiibetistä tulleet siirtolaiset. Middletown houkutteli myös Intiasta ja muualta Kaakkois-Aasiasta tulleita hindulaisia siirtolaisia, jotka perustivat Connecticutin ensimmäisen hindutemppelin Middletowniin.
vuosikymmenten aikana uudet maahanmuuttajat vauhdittivat ravintoloiden tarjoamien keittiöiden yleistymistä. Tästä on tullut yksi kaupungin tunnetuimmista puolista.
Middletownia koettelivat tulvat vuosina 1927 ja 1936 sekä suuri Uuden-Englannin Hurrikaani vuonna 1938. Arrigoni-silta valmistui Connecticutjoen yli vuonna 1938. Se korvasi aiemman sillan, joka yhdisti Middletownin Portlandiin ja points Eastiin.
1950-luvulla auton suosion kasvaessa viranomaiset hyväksyivät moottoritien rakentamisen, joka käytännössä erotti Middletownin Connecticut-joesta, joka oli pitkään tukenut sen kehitystä. Moottoritien rakentaminen tuhosi historiallisia kaupunginosia, mukaan lukien monia rakennuksia 1700-luvulta. Vanhojen kaupunginosien ulkopuolelle rakennettiin uusia esikaupunkeja, jotka houkuttelivat ihmisiä rahalla ostamaan uutta. 1900-luvun puolivälissä Middletown ja vastaavat kaupungit menettivät raskasta teollisuutta ja teollisuustyöpaikkoja, jotka siirtyivät ulkomaille, mikä johti yleiseen väestön vähenemiseen. Vaihtoehtotalous alkoi kehittyä 1990-luvulle tultaessa.
tänä aikana kaupunki purki monia vanhempia rakennuksia ”kaupunkiuudistuksen” nimissä, mutta joskus uusi kehitys viivästyi vuosia. Keskustan alueella oli suuria tasaisia parkkipaikkoja, tai rakennukset hylättiin ja jätettiin tyhjilleen. Korkean työttömyyden ja rajallisten mahdollisuuksien sekä huumeongelmien lisääntyessä rikollisuus lisääntyi. 1960-luvulla Pratt ja Whitney Aircraft avasivat suuren tehtaan Maromasin kaupunginosaan Middletowniin. Samaan aikaan kehittäjät ostivat suuren osan kaupungin jäljellä olevista maatiloista, mukaan lukien suurimman osan Oak Grove Dairysta, kunnostaakseen asuinalueiksi paikallisia työntekijöitä ja työmatkalaisia ympäröiviin kaupunkeihin.
1970-luvulla perustettiin Oddfellows Playhouse. Teatteri houkuttelee vuosittain satoja nuoria ympäri osavaltiota esiintymään näytelmissä ja muissa esityksissä. Playhouse on yksi harvoista Nuorisoteattereista Connecticutin osavaltiossa. Se sijaitsee 128 Washington Streetillä, Middletownin pääkadun kulman takana.
1990-luvulla kaupungin, Middlesexin kauppakamarin ja Wesleyanin yliopiston yhteistyö investoi merkittävästi Middletownin Pääkatuun parantaen kaupunkisuunnittelua ja tukemalla uusia yrityksiä. Heidän toimintansa auttoi Middletownin keskustan elpymistä. Rikollisuus väheni, ja uusia ravintoloita ja kauppoja avattiin.
vuonna 1827 rakennettu Samuel Wadsworth Russellin talo High Streetillä julistettiin kansalliseksi historialliseksi maamerkiksi vuonna 2001. Myös High Streetillä sijaitseva, vuonna 1840 rakennettu Alsop-talo nimettiin kansalliseksi historialliseksi maamerkiksi vuonna 2009. Molemmat rakennukset ovat osa Wesleyanin kampusta.