Missouri Western State University perustettiin vuonna 1915 kaksivuotiseksi laitokseksi nimeltä St. Joseph Junior College ja se piti kursseja Central High Schoolin alkuperäisellä paikalla osoitteessa 13th ja Patee. Sisään 1933 kun Central High School muutti nykyiselle paikalleen junior college muutti Robidoux Polytechnic High School building at 10th Street välillä Edmond ja Charles. Vuonna 1917 se otti Griffonin maskotikseen.
nelivuotisen koulun perustaminen oli keskeinen kampanjakysymys vuoden 1964 demokraattien kuvernöörin esivaaleissa, kun Bootheelin Warren Hearnes haastoi Kansas Cityn Hilary A. Bushin. Hearnes lupasi muuttaa koulun nelivuotiseksi laitokseksi huolimatta toisen valtionyliopiston (Northwest Missouri State University) läsnäolosta 40 mailia (64 km) pohjoiseen Maryvillessä.
hearnes voitti täpärästi esivaalit ja voitti sitten parlamenttivaalit. Vuotta myöhemmin Collegesta tuli Missouri Western Junior College, ja se siirrettiin St. Joseph School District to the Missouri Western Junior College District, Joka käsittää 11 koulupiiriä viidessä piirikunnassa. College sai nelivuotisen aseman Missouri Western Collegena vuonna 1969 hearnesin toisen kauden aikana. Missouri Western Junior College district rahoitti kaksi ensimmäistä vuotta, ja valtio rahoitti kaksi viimeistä vuotta.
vuotta myöhemmin Missouri Western nimesi kirjastonsa Hearnesin mukaan; kouluviranomaisten mukaan Missouri Westernistä ei olisi koskaan tullut nelivuotista Collegea ilman häntä.
pian muutostöiden jälkeen koulu hankki omistukseensa St. Joseph State Hospital #2, itäpuolella Interstate 29, sen kampuksella itälaidalla St. Joseph. Alkuperäisen suunnitelman mukaan se oli rakennettava sairaalaa vastapäätä, Bishop LeBlond High Schoolin länsipuolella ja lähempänä St. Josephin keskustaa.
koulusta tuli Missouri Western State College vuonna 1973, ja se sai täyden tukensa osavaltiolta vuonna 1977. Se sai yliopistostatuksen vuonna 2005, ja alkoi tarjota jatko-opintoja vuonna 2007.
vuonna 1988 Shalia Aery, Kuvernööri John Ashcroftin johtama korkeakoulukomissaari suositteli Northwestin sulkemista ja jättämistä Missouri Westernin säilyneeksi kouluksi. Suunnitelmasta luovuttiin.
lainsäädäntö muutti laitoksen nimen vuonna 2005 Missouri Western State Universityksi. Kyseinen lainsäädäntö nimesi Missouri Westernin Missourin soveltavaksi oppilaitokseksi ja salli sen myöntää maisterintutkintoja. Yliopisto huppasi ensimmäiset 12 maisterintutkinnon saajaansa toukokuussa 2009. Sen kuuden ensimmäisen vuoden tarjoaa graduate astetta, jatko ilmoittautuminen Western on kasvanut 100% tai enemmän vuosittain. Vuodesta 2016 alkaen Western tarjoaa 18 maisterin tutkintoa ja kuusi tutkintoa.
vuonna 2010 AACSB International akkreditoi Stephen L. Craigin kauppakorkeakoulun.
huhtikuusta 2020 alkaen koulu luopuu vaiheittain tai uudistaa radikaalisti lähes 100 tutkintotarjontaansa. Nämä muutokset ovat vastaus vuosien ”alaspäin opiskelijarekisteröinnin trendit, kireät valtion rahoitusvarat, kasvavat kustannukset, lykätty ylläpitotarpeet, pitkäaikainen velka nyt covid-19 taloudellinen vaikutus”.
yliopiston näkyvin yrityskytkös on Hillyard, Inc., siivousalan yritys. Koulun Spratt Memorial Stadium on nimetty yhtiön johtohenkilön Elliot ”Bub” Sprattin mukaan. Leah Spratt Hall on nimetty Elliotin siskon mukaan. Yliopisto isännöi Hillyard Tip Off Basketball Classic-turnausta.